En general, nevirapina se considera segura y bien tolerada.

El efecto secundario más claramente asociado con el uso de nevirapina es la presentación de rash: Consiste en la presencia de una erupción cutánea maculopapular y eritematosa, con o sin picores, que se localiza difusamente, sobre todo en el tronco, cara y extremidades y que suele aparecer sobre todo durante las 6 primeras semanas de tratamiento. En los datos combinados de los estudios ACTG 241, BI 1037 y BI 1011 el rash se presentó en el 37,3% de los 252 participantes que tomaban nevirapina frente al 20% de los 255 que constituían el grupo control; el rash se consideró grave en el 7,6% de los primeros frente a sólo el 1,2% del grupo control.

También se han descrito como reacciones adversas fiebre, dolores de cabeza, somnolencia, náuseas, diarrea, mialgias y estomatitis ulcerativa. Aunque no se han descrito alteraciones de laboratorio importantes, consistentes fundamentalmente en la elevación de los indicadores de función hepática y descenso de plaquetas y neutrófilos, se han informado casos de hepatitis.

La reacción adversa más notoria en el estudio ACTG 241 fue la presencia en el 40% de los participantes de la rama AZT + ddI + nevirapina de una erupción cutánea (salpullido de cualquier calidad) , frente a solo el 24% de los participantes en la rama AZT + ddI. El rash se consideró severo en el 9% de los participantes frente al 2% de los que tomaban AZT +ddI. El salpullido es típicamente difuso; puede aparecer una erupción eritematosa, maculopapular, en la cara, el tronco y las extremidades, incluso manos y pies. La mayoría de casos severos ocurrieron durante el primer mes de tratamiento y en pacientes con menos de 100 CD4/mm3. Se ha observado que el escalonamiento de la dosis durante los primeros 14 días, hasta alcanzar la dosis final de 400 mg/día, reduce la incidencia de salpullido.
La presentación del síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme que puede evolucionar de forma fatal, se desarrolló en ocho personas entre las más de 1.700 que participaron en las evaluaciones iniciales de nevirapina; cuatro de ellas precisaron hospitalización y uno requirió injerto superficial. Entre los que presentaron salpullido, éste apareció y se resolvió en las primeras dos semanas de terapia en la mitad de los casos; en el 80% se resolvió antes del mes. Había un aumento ligero en la incidencia de salpullido entre las personas que estaban tomando fluconazol y nevirapina al mismo tiempo, y una disminución ligera de la incidencia entre los que tomaban cotrimoxazol y nevirapina simultáneamente.

En general, delavirdina se considera segura y bien tolerada.

También se han descrito como reacciones adversas leves o moderados dolores de cabeza, náuseas, diarrea y fatiga.
El uso de delavirdina también se ha asociado con aumentos de las transaminasas y se han informado casos raros de anemia y neutropenia.

Los efectos secundarios de efavirenz se han asociado fundamentalmente a síntomas del sistema nervioso, psiquiátricos y rash.

En un porcentaje pequeño de pacientes se han producido severos cuadros depresivos agudos con ideas o intento de suicidio; en tales casos puede ser necesario retirar el medicamento.

Entre los síntomas del sistema nervioso y psiquiátricos se han informado dolores de cabeza, vértigo, alteración de la concentración, alteraciones del sueño (somnolencia, insomnio, pesadillas), amnesia, agitación, confusión, despersonalización, alucinaciones y euforia.
Estos efectos son más probables durante los primeros días de tratamiento y pueden mejorar si la dosis se toma al acostarse y con el paso de las 2-4 primeras semanas de tratamiento, pero pueden potenciarse cuando efavirenz se asocia con drogas psicoactivas y/o alcohol.

El salpullido cutáneo (rash) puede presentar distintos grados de severidad. Por lo general se trata de una erupción maculopapular que se presenta en las dos primeras semanas de tratamiento; la descamación extensa, ampollas, afectación de mucosas o la presencia de fiebre debe plantear la suspensión de la medicación. En niños el rash se presenta con mayor frecuencia, antes que en adultos y suele ser de mayor intensidad. La toma de antihistamínicos o corticoides puede contribuir a atenuar la virulencia del salpullido y a acelerar su resolución. Los salpullidos cutáneos severos que obligaron a abandonar el tratamiento se han detectado en cerca del 2% de los adultos y hasta en un 8,8% de niños.

Otros efectos secundarios descritos y que aparecen con menos frecuencia incluyen alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, flatulencia), fatiga, cálculos renales (en las asociaciones con indinavir), hematuria, sinusitis y síntomas de resfriado, edema periférico, síncopes, ataxia, parestesias, neuralgias, temblores, hepatitis, pancreatitis, tromboflebitis, artralgias, mialgias, crisis asmáticas, alopecia, foliculitis, alteraciones del gusto, alteraciones de la visión, etc.
Se ha detectado aumento de los enzimas hepáticos y del colesterol por lo que se recomienda que en los pacientes que reciben el fármaco se controlen, especialmente los parámetros de función hepática en los que tienen una hepatitis vírica subyacente.