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La epilepsia es un trastorno claramente delineado. Es un término utilizado para agrupar una serie de estados clínicos que se caracterizan por una tendencia a la aparición, a lo largo del tiempo, de fenómenos paroxísticos denominados crisis epilépticas. El sustrato neurofisiológico de esas crisis epilépticas es una despolarización súbita, excesiva y desordenada de un grupo de células nerviosas y la propagación de esa descarga a través del tejido cerebral. Es importante destacar que el cerebro humano normal es capaz de producir una convulsión epiléptica, reunidas a las circunstancias adecuadas. Una variedad de alteraciones metabólicas e hidroelectrolíticas, toxinas, alteraciones en los gases sanguíneos o lesiones cerebrales agudas pueden provocar convulsiones. Esas crisis epilépticas en pacientes no epilépticos se suelen denominar convulsiones ocasionales o aisladas y son especialmente en edad pediátrica el ejemplo más común lo constituyen las convulsiones febriles. La epilepsia es una alteración sumamente frecuente, se ubica segunda en prevalencia después de las enfermedades cardiovasculares. La incidencia de la epilepsia entre 0,5 y 1% de la población general. En líneas generales, el 50% de las epilepsias se manifiestan antes de los 10 años y el 80% antes de los 20 años. Tabla I Principales causas de convulsiones y epilepsias.
Incluyen factores genéticos y anormalidades cromosómicas. 2-Defectos de desarrollo Esclerosis tuberosa, enfermedad de Sturge-Weber, malformaciones del sistema nervioso central, infecciones intrauterinas (rubéola, citomegalovirus, toxoplasmosis) efectos tóxicos de drogas e irradiación. 3-Traumatismo obstétrico. 4-Anoxia cerebral aguda. 5-Traumatismo craneoencefálico. 6-Infecciones del sistema nervioso central. Encefalitis viral, infección por hongos y bacterias de cerebro y /o meninges, absceso cerebral, cisteserosis cerebral. 7-Neoplasias del sistema nervioso central. 8-Trastornos nutricionales y metabólicos. Alcoholismos deficiencia y dependencia de pirodoxina, aminoacidurias, hipoglucemia, hipomagnesemia, uremia, intoxicación hídrica. 9-Tóxicos 10-Enfermedad cerebro vascular. Malformaciones arteriovenosas, infartos hematomas intra craneanos. 11-Trastornos degenerativos. Enfermedad de Alzheimer enfermedad de Pick.
Clasificación de las crisis epilépticas A-Crisis simple: Si la descarga permanece localizada y no afecta en mayor grado estructuras corticales vecinas, el paciente experimenta una variedad de sensaciones de las cuales tiene perfecta conciencia y recordación ulterior B-Crisis parcial compleja: Si la descarga tiene un mayor grado de propagación, especialmente a estructuras límbicas en forma bilateral, la capacidad del paciente de interactuar con el medio está disminuida, se producen diversos grados de obnubilación y generalmente no se guarda memoria del hecho C-Crisis parcial secundariamente generalizada: Ambos tipos de crisis parciales, simples o complejas, pueden evolucionar en una convulsión generalizada con movimientos tónico-clónicos, tónico o clónicos, si la intensidad y propagación de la descarga son de gran magnitud. D-Crisis parciales con síntomas motores: Cualquier parte del cuerpo puede ser afectada, de acuerdo con la localización de la descarga dentro del área motora primaria. Las áreas con mayor representación cortical, tales como la cara, músculos de la fonación o porciones dístales de los miembros, son comprometidas con mayor frecuencia. Estas crisis pueden permanecer restringidas a una zona determinada o propagarse a áreas corticales vecinas y afectar, en forma secuencial, las partes correspondientes del cuerpo en lo que se ha denominado la marcha epiléptica o crisis jacksontana, por ejemplo las sacudidas musculares pueden comenzar en una hemicara , después de unos segundos afectar los músculos de la mano, luego los del antebrazo y el brazo y segundos después afectar el miembro inferior homolateral. Comúnmente se observan sacudidas de tipo muscular, repetitivas, asincrónicas o rigidez tónica de uno o varios grupos musculares. En otras ocasiones la crisis puede producir posturas anormales, tales como la desviación tónica de los ojos y la cabeza, hacia un lado; estas crisis, se denominan versivas. Reciben el nombre de adversivas cuando, la desviación de la cabeza y de los ojos se produce hacia el lado opuesto al que se origina la descarga Hecho más frecuente e ipsiversivas cuando la desviación es hacia el mismo lado. El compromiso de áreas corticales relacionadas con las funciones motoras del lenguaje pueden provocar anatria o vocalización normal. Es frecuente observar inmediatamente después de una crisis parcial motora una paresia transitoria en la zona afectada. Este fenómeno se conoce como paresia posictal o parálisis de Todd y es reversible en cuestión de minutos o en pocas horas. Crisis con sintomatología somatosensitiva o de los sentidos especiales: Las sensaciones más comúnmente descriptas son el adormecimiento cosquilleo u hormigueo. En las crisis con alteración de los sentidos especiales se describen fenómenos ilusorios y alucinatorios cuya estructuración y complejidad varían según sea afectada la corteza primaria, la secundaria o sus áreas de asociación. En las crisis Visuales se observan desde alucinaciones simples, no estructuradas , tales como luces o manchas de colores hasta alucinaciones complejas, estructuradas como objetos figuras humanas, paisajes o escenas. Algo similar ocurre con el compromiso de la corteza auditiva, que da lugar a alucinaciones simples como zumbidos o distorsión de diversos sonidos, o fenómenos más complejos tales como melodías musicales. Sensaciones de vértigo se han descrito, con focos epilépticos en los lóbulos temporales. Sensaciones olfatorias o gustatorias también han sido observadas por la participación del lóbulo temporal. Habitualmente se trata de olores desagradables, nauseabundos y poco definidos, en general difíciles de describir para el paciente. Crisis con síntomas de tipo autonómico: Las manifestaciones más comúnmente halladas son náuseas vómitos, borborigmos, cólicos abdominales, rubor o palidez, pilo erección, transpiración o midriasis. Las manifestaciones autonómicas rara vez son la única expresión del fenómeno epiléptico; lo habitual es encontrarlas en combinación con síntomas de otras modalidades, especialmente las de tipo psíquico. Crisis con sintomatología psíquica: Se presenta generalmente con alteración de la conciencia, es decir, en el contexto de una crisis parcial compleja, pero ocasionalmente puede aparecer sin alteración de la conciencia y constituyen una crisis parcial simple. Puede observarse trastornos disfásicos que provocan diversos tipos de alteración del lenguaje en forma paroxística. Los síntomas de tipo dismnésico son muy frecuentes por ejemplo la sensación de experimentar una situación nueva como ya vivida anteriormente (fenómeno conocido como deja vu) También se ha descripto la experiencia de recordar extensas vivencias de la historia personal del paciente, las cuales son revividas en complejas imágenes, fenómeno conocido como visión panorámica. Dentro de la esfera cognitiva son frecuentes las sensaciones de despersonalización, sensaciones de irrealidad o distorsiones en la percepción del tiempo. Los síntomas de orden afectivo consisten en sensaciones paroxísticas de placer o desagrado, miedo intenso o vergüenza, que pueden durar minutos o varias horas. El más común de estos síntomas afectivos es la sensación de miedo que suele acompañarse de fenómenos autonómicos tales como palidez, taquicardia, midriasis, sudoración etc. Crisis parciales complejas: Cuando la crisis parcial progresa hasta el punto de alterar la conciencia, lo cual implica generalmente un compromiso bilateral de estructuras límbicas profundas, suelen observarse una serie de conductas estereotipadas conocidas como automatismos. Los automatismos pueden observarse durante una crisis ya sea parcial o generalizada (automatismos ictales), o en el periodo que sucede en forma inmediata a la crisis Cuando la conciencia se halla profundamente alterada (automatismos posictales) Los automatismos más frecuentes son los del tipo alimentario (masticación, chupeteo, deglución.) De la mímica simulando diversos estados de ánimo., gestuales (movimientos variables tales como abrocharse y desabrocharse un botón), movimientos manuales, como si se examinara un objeto Imaginario o se tocará un instrumento musical, ambulatorios, (en los cuales el paciente deambula sin rumbo o intención determinada), o verbales (en los que emite palabras o frases estereotipadas). Los automatismos tienen escaso valor localizador y suelen observarse, tanto en crisis parciales como en generalizadas.
Tabla II Clasificación Internacional de Crisis Epilépticas (versión simplificada) I-Crisis parciales focales A-Crisis parciales simples (con preservación de la conciencia) I- Con síntomas motores. 2-Con síntomas somatosensitivos o de los sentidos especiales. 3-Con síntomas autonómicos. 4-Con síntomas psíquicos. B-Crisis parciales complejas (con alteración de la conciencia) C-Crisis parciales secundariamente generalizadas.
II-Crisis generalizadas (convulsivas o no convulsivas) A-Ausencias. B-Crisis mioclónicas. C-Crisis clónicas. D-Crisis tónicas. E-Crisis tónico-clónicas. F-Crisis atónicas (astáticas) Crisis generalizadas: En las crisis generalizadas el registro EEG demuestra que al comienzo es simultáneo en ambos hemisferios cerebrales. Este tipo de accesos se pueden manifestar como alteraciones de la conciencia o fenómenos motores bilaterales. Se reconocen seis tipos básicos de crisis generalizadas: ausencias, mioclónicas, tónicas tónicoclónicas, y atónicas. Ausencias. Las ausencias se caracterizan por una alteración leve de la conciencia, de segundos de duración y de comienzo y terminación brusca. El paciente durante la ausencia interrumpe la actividad, presenta una mirada vacía y distante y no responde cuando se le habla. El episodio dura entre 5 y 45 segundos, y una vez terminado el paciente se restablece inmediatamente sin presentar confusión o somnolencia. En general no hay recordación del hecho pero el paciente puede percatarse de las ausencias si esta realizando alguna actividad en la que percibe alguna interrupción o que ha perdido información de algún tipo. Frecuentemente durante la ausencia se observan otros fenómenos asociados tales como pequeños movimientos clónicos en los párpados, labios o extremidades. Automatismos de tipo, alimentario disminución o aumento de tono muscular, o signos de disfunción autonómica como palidez o midriasis. Crisis tónico-clónicas. Las crisis generalizadas tónico-clónicas, antiguamente conocida como crisis de granmal, es la máxima expresión del fenómeno epiléptico y el tipo de crisis generalizada mas frecuente. Se manifiesta por la súbita pérdida de la conciencia, generalmente sin preaviso, y una violenta contractura crónica de todos los grupos musculares. Como consecuencia de la contracción de los músculos respiratorios, se produce una expiración forzada a través de la glotis contraída lo cual puede ocasionar un sonido conocido como grito epiléptico. El paciente cae pesadamente en el suelo y yace rígido. A causa de la contractura muscular continua se produce una parálisis respiratoria con cianosis posterior. Es frecuente observar mordedura de la lengua, o los carrillos. Esta fase inicial se conoce como fase tónica y dura generalmente entre 30 o 90 seg. A continuación comienzan a observarse sacudidas de tipo muscular en las extremidades que al comienzo se esbozan como un temblor de poca amplitud que evoluciona a amplias sacudidas sincrónicas de las cuatro extremidades. En este período se va restableciendo la respiración, y se comprueban entre las sacudidas clónicas movimientos respiratorios irregulares bruscos y con ronquidos. El paciente continúa cianótico y suele haber abundante producción de saliva y secreciones respiratorias altas de aspecto espumoso y color blanquecino o Rosado o bien de un aspecto sanguinoliento si hubo mordedura de lengua. Las sacudidas musculares se van haciendo cada vez más esporádicas, menos amplias y menos sincrónicas, hasta que desaparecen por completo. Esta segunda fase se conoce como clónica y constituye la última parte de la crisis. El paciente, después de la última sacudida clónica, permanece en coma profundo, sin respuesta al dolor, con respiración superficial, del cual lentamente se recupera. En este período suele producirse la relajación de los esfínteres que da por resultado una incontinencia urinaria o fecal. Es la llamada fase postical. Una vez que el paciente se despierta, suele percibir cefalea, bradisquia y dolores musculares. Generalmente no hay recuerdo de lo sucedido. Si el paciente se encontraba solo, la presencia de una convulsión puede deducirse por el hallazgo de una mordedura de la lengua o una incontinencia urinaria o los dolores musculares. Crisis mioclónicas: Las crisis mioclónicas constituyen breves sacudidas musculares, aisladas o en salvas irregulares que pueden afectar diversos grupos musculares, generalmente en forma simétrica. Varían en intensidad de movimientos apenas perceptibles de los músculos faciales o de los miembro superiores hasta violentos Espasmos musculares generalizados. Frecuentemente ocurren a poco de despertar o en períodos de somnolencia, o bien pueden ser inducidas por ciertos movimientos o por estimulación luminosa intermitente. Crisis clónicas: Las crisis clónicas generalizadas, se caracterizan por la ausencia de la fase tónica inicial, con movimientos clónicos desde el inicio. Suelen ser más prolongadas que las crisis tónico clónicas y tienen una fase posictal más breve. Se ven preferentemente en niños. Crisis tónicas: Consisten en una brusca contractura muscular que fija al paciente en determinada postura por unos segundos, de acuerdo con los grupos musculares afectados. Se suele observar flexión de la cabeza con extensión de los miembros superiores cabeza cuello y tronco. Su intensidad es variable, y a veces casi imperceptible. Se ven con más frecuencia durante el sueño. Crisis atónicas (astáticas): Son producidas por una brusca disminución del tono muscular. Generalmente están afectados músculos posturales, lo cual determina una caída de la cabeza hacia adelante; si el compromiso es mayor y el paciente se encontraba de pié, éste puede caer bruscamente al suelo. En estos caso se aflojan de forma súbita los miembros inferiores y la persona caé de bruces con serio riesgo de sufrir lesiones faciales. La conciencia parece no alterarse y el paciente permanece inmóvil en el suelo por unos segundos, para luego recuperarse en forma inmediata. Estas crisis pueden tener una alta frecuencia en los pacientes afectados, generalmente niños, y son muy invalidantes puesto que a menudo derivan en roturas de piezas dentales o cortes en la región facial, muchos casos requieren el uso de protectores. Debe destacarse que el diagnóstico correcto de las crisis que el paciente presenta tiene gran importancia ya que los criterios de selección de las distintas drogas antiepilépticas están basados en el tipo de crisis más que en el tipo de epilepsia. Es decir que para distintos tipos de crisis, existen drogas más efectivas que otras
Tabla III Clasificación Internacional de las Epilepsias (versión simplificada)
1-Epilepsias vinculadas a localización (parciales o focales) 1-1 Idiopáticas. Epilepsia benigna de la infancia con espigas centro temporales. 1-2 Sintomáticas. Incluyen un extenso grupo de epilepsias focales de causa conocida. 1-3 Criptogenéticas. Incluyen a las epilepsias focales, presumiblemente sintomáticas, pero de causa no determinable. 2-Epilepsias generalizadas 2-1.Idiopáticas Ausencia infantil (petit mal) Ausencia juvenil. Epilepsia juvenil mioclónica Epilepsia con crisis de gran mal. 2-2. Citopatogénicas o sintomáticas Síndrome de West (espasmos infantiles) Síndrome de Lennox-Gastaut. Epilepsia astático-mioclónica. 3-Síndromes especiales. 3-1. Convulsiones febriles. Convulsiones aisladas Convulsiones secundarias a trastornos tóxicos o metabólicos (alcoholismo, drogas, eclampsia, etc.)
Estado de Mal Epiléptico. El estado del mal epiléptico constituye una situación en la cual una crisis epiléptica se repite en forma continua o es tan prolongada que crea una condición epiléptica. Existen tantas formas de estado de mal como tipos de crisis epilépticas, por ejemplo un estado de mal parcial complejo. Es sin embargo, el estado de mal tónico clónico o convulsivo la forma más importante no solo por su frecuencia sino también por su gravedad y constituye una emergencia médica. Arbitrariamente, se considera como estado de mal convulsivo a una crisis que se prolonga por más de 30 minutos o una sucesión de crisis tan seguidas que no permiten la recuperación de la conciencia entre ellas.
Enfoque odontológico del paciente con convulsiones.
Durante la consulta puede ocurrir que el paciente comience con episodios de convulsiones, en la mayoría de los casos no han tomado las drogas antiepilépticas ( por circunstancias económicas o culturales). Es preciso saber que el desencadenante de las convulsiones puede ser la situación de estrés generada solo por la entrevista odontológica. Es conveniente que el práctico general evalúe junto con el Neurólogo la posibilidad de una sedación con benzodiacepinas para realizar la práctica dental. La observación de la conducta del paciente durante la entrevista nos puede hacer inferir en la posibilidad de un ataque por los siguientes síntomas prodrómicos tales como: epigastralgias, síndrome vertiginoso o sensación de extrañeza. Estos síntomas son de valor ambiguo que depende la mayoría de las veces de una buena comunicación y relación con el paciente. Conducta a seguir cuando se producen las convulsiones. A- Mantener las vías aéreas expeditas (evitar la aspiración de vómito o sangre inclinando la cara hacia uno de los lados). B- Aflojar la ropa del paciente y elevar las piernas (trendelembur), esto permite un buen retorno venoso mejorando la circulación sanguínea. En ningún momento tratar de detener el movimiento de las extremidades. C- Tratar de evitar el traumatismo craneano sosteniendo suavemente la cabeza y con un pañuelo evitar que se muerda los labios ( no usar elementos metálicos o de otro tipo para introducirlos en la boca). D- En término de 30 a 60 segundos la crisis desaparece, el paciente generalmente no recuerda lo sucedido, se encuentra adolorido, angustiado y confundido. Pero si la crisis se repite varias veces con latencia de unos minutos o a veces no recobra el conocimiento entre las crisis, se debe llamar a la urgencia médica porque el paciente se encuentra en “estado de mal”. (Pudiendo desencadenar lesiones neurológicas irreversibles). E- A veces sucede que durante la charla previa al tratamiento dental el paciente muestra ausencias por unos segundos (no responde a nuestro mandato) como si estuviera distraído este cuadro se conoce como “ petit mal”. Es recomendable la interconsulta con Neurología, porque en la mayoría de los casos progresan hacia las crisis complejas. Tratamiento Medicamentoso.El uso de drogas antiepilépticas es la principal forma de tratamiento del paciente epiléptico. Existen seis drogas básicas de primera elección:
Existen otros drogas que se asocian como coadyuvante del tratamiento anticonvulsionante. La más usada es el Clonazepan (Rivotril R).
Carbamazepina
Acción terapéutica. Anticonvulsivo, antineurálgico.
Propiedades. Derivado tricíclico del iminostilbeno. Estructuralmente es similar a fármacos psicoactivos (imipramina, clorpromazina y maprotilina) y comparte algunas características estructurales con los anticonvulsivos (fenitoína, clonazepam y fenobarbital). Se desconoce el mecanismo exacto de su acción anticonvulsiva; puede deprimir la actividad del núcleo ventral anterior del tálamo, pero el significado no está completamente establecido. Como antineurálgico puede actuar en el SNC disminuyendo la transmisión sináptica o la suma de la estimulación temporal que da lugar a la descarga neuronal. Estimula la liberación de hormona antidiurética. Otras acciones secundarias descriptas: anticolinérgica, antidepresiva, inhibidora de la transmisión neuromuscular y antiarrítmica. La absorción es lenta y variable, pero se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal. Su unión a las proteínas es muy alta (55% a 59% en niños, 76% en adultos). Se metaboliza en el hígado y un metabolito, la carbamazepina-10,11-epóxido, tiene actividad anticonvulsiva, antidepresiva y antineurálgica.Su comienzo de acción como anticonvulsivo varía entre días y meses, lo que depende de cada paciente debido a la autoinducción del metabolismo; el alivio del dolor en la neuralgia del trigémino varía entre 24 y 72 horas. Se elimina 72% por vía renal (3% como fármaco inalterado).
Indicaciones. Epilepsia. Tratamiento de las crisis convulsivas parciales con sintomatología simple o compleja, crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas (gran mal), crisis convulsivas mixtas. Anticonvulsivo de primera elección. Neuralgia del trigémino.
Dosificación. Dosis para adultos: como anticonvulsivo: inicial: 200mg dos veces el primer día, con incrementos de hasta 200mg al día en intervalos semanales, hasta obtener la respuesta óptima; mantenimiento: 800mg a 1,2g/día; dosis máxima: pacientes de 12 a 15 años: 1g/día; mayores de 15 años: 1,2g/día. Antineurálgico: inicial: 100mg, dos veces el primer día, con aumento de hasta 200mg en días alternos en fracciones de 100mg cada 12 horas hasta aliviar el dolor; mantenimiento: 200mg a 1,2g/día en varias tomas; dosis máxima: 1,2g/día. Dosis pediátricas: niños de hasta 6 años: 10mg a 20mg/kg/día, repartidos en dos o tres tomas; mantenimiento: 250mg a 350mg/día, sin superar 400mg/día; niños de 6 a 12 años: 100mg dos veces el primer día, con aumento de hasta 100mg/día con intervalos semanales hasta obtener la respuesta óptima; mantenimiento: 400mg a 800mg/día. La dosificación no debe superar, en general, 1g/día. Siempre que sea posible, la dosis diaria total debe repartirse en 3 o 4 tomas.
Reacciones adversas. En pacientes que presentan letargo, debilidad, náuseas, vómitos, confusión u hostilidad, anomalías neurológicas o estupor debe sospecharse hiponatremia. Son de incidencia más frecuente: visión borrosa, cefalea continua, aumento de la frecuencia de crisis convulsivas, somnolencia y debilidad. Raramente: bradicardia, respiración dificultosa, disartria, rigidez, temblor, alucinaciones visuales, heces pálidas, hemorragias o hematomas, fiebre, adenopatías, linfadenopatías y parestesias. Signos de sobredosis: mareos severos, somnolencia severa, taquicardia, depresión respiratoria, crisis convulsivas, temblores o contracciones. Rash cutáneo o prurito.
Precauciones y advertencias. Se tendrá precaución al conducir o manejar maquinarias o al realizar trabajos que requieran atención y coordinación. En pacientes diabéticos pueden incrementarse las concentraciones de azúcar en orina. Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles que los jóvenes a la confusión o agitación, bloqueo cardíaco auriculoventricular o bradicardia inducidos por la carbamazepina. Los efectos leucopénicos y trombocitopénicos pueden dar mayor incidencia de infección microbiana, retraso en la cicatrización y hemorragia gingival.
Interacciones. El paracetamol puede incrementar el riesgo de hepatotoxicidad y disminuir los efectos terapéuticos de esta droga. Puede disminuir el efecto de los corticosteroides debido al aumento del metabolismo de éstos. Se estimula el metabolismo hepático de las xantinas (teofilina, aminofilina), pueden disminuir los efectos de los anticoagulantes derivados de la cumarina por inducción de la actividad enzimática microsómica hepática. Disminución de las concentraciones séricas y reducción de las vidas medias de eliminación de primidona, ácido valproico, barbitúricos, benzodiazepinas o anticonvulsivos del grupo succinimida o hidantoína. Se potencian los efectos depresores sobre el SNC con el uso simultáneo de antidepresivos tricíclicos, haloperidol, loxapina, fenotiazinas o tioxantenos. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden hacer que aumente el riesgo de osteopenia. La cimetidina puede aumentar la concentración plasmática de carbamazepina. Aumenta el metabolismo y por lo tanto disminuyen los efectos terapéuticos de ciclosporina,anticonceptivos orales que contengan estrógenos, dacarbazina, glucósidos digitálicos, estrógenos, levotiroxina, mexiletina y quinidina. Pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina el danazol, diltiazem, eritromicina, dextropropoxifeno o verapamilo. En pacientes tratados con dosis elevadas de mebendazol se ha demostrado que disminuyen las concentraciones plasmáticas de carbamazepina. El uso de IMAO ha dado lugar a crisis hiperpiréticas, crisis hipertensivas y convulsiones severas.
Contraindicaciones. Crisis de ausencia atípicas o generalizadas. Crisis atónicas. Crisis convulsivas mioclónicas, bloqueo A-V, antecedentes de depresión de la médula ósea. Deberá evaluarse la relación riesgo-beneficio en presencia de embarazo, lactancia, diabetes mellitus, glaucoma, disfunción hepática o renal y reacciones hemáticas adversas por otros medicamentos.
Valproico ácido
Acción terapéutica. Anticonvulsivo.
Propiedades. No se conoce con exactitud su mecanismo de acción, pero se piensa que está relacionado con un aumento directo o secundario de las concentraciones del neurotransmisor inhibidor GABA (ácido gammaaminobutírico), causado posiblemente por la disminución de su metabolismo o su recaptación en los tejidos cerebrales. Tiene una absorción rápida en el tracto gastrointestinal, que se retrasa ligeramente cuando se ingiere con alimentos. En concentraciones séricas terapéuticas por encima de 50mg/ml su unión a proteínas es de 90%; en la medida que aumenta la concentración la fracción libre se hace mayor, y así aumenta el gradiente de concentración en el cerebro. Su metabolismo es fundamentalmente hepático. La vida media es muy variable, de 6 a 16 horas, y las concentraciones séricas terapéuticas varían de 50mg a 100mg/ml. Se elimina por vía renal principalmente como conjugado glucurónico y en pequeñas cantidades por heces y aire espirado. Atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.
Indicaciones. Tratamiento de la epilepsia (crisis de ausencia, pequeño mal). Como coadyuvante en el tratamiento de las crisis mixtas de epilepsia.
Dosificación. La dosis usual para adultos es 5mg a 15mg/kg/día por vía oral, la dosis se aumenta cada semana 5mg a 10mg/kg/día según tolerancia, hasta un máximo de 60mg/kg/día. La dosis usual pediátrica (para niños de 1 a 12 años) es 15mg a 45mg/kg/día
Reacciones adversas. Hepatotoxicidad grave o mortal (mayor riesgo en niños que reciben otros anticonvulsivos en forma simultánea), calambres abdominales, alteraciones intestinales, diarrea, temblores, náuseas, vómitos, rash cutáneo, hemorragias o hematomas por trombocitopenia o inhibición de la agregación plaquetaria, somnolencia.
Precauciones y advertencias. Su administración debe ser cuidadosa en niños (tienen mayor riesgo de desarrollar hepatotoxicidad grave), en presencia de discrasias sanguíneas, enfermedad cerebral orgánica, enfermedad hepática y disfunción renal. Se debe tener precaución si se requiere cualquier tipo de cirugía, tratamiento dental o de emergencia por la posible prolongación del tiempo de sangría. No se recomienda la ingestión de alcohol u otros depresores del SNC. Cuando hubiere que suspender su administración la dosis debe reducirse en forma gradual, ya que la suspensión repentina puede precipitar la crisis o el status epiléptico. En caso de utilizar el ácido valproico para reemplazar o suplementar otra terapéutica anticonvulsiva, la dosificación se debe aumentar en forma gradual, a la vez que se disminuye la otra medicación con el objeto de mantener el control de la crisis. La vida media puede alargarse considerablemente en pacientes con disfunción hepática y en niños menores de 18 meses. Se recomienda, antes del tratamiento y periódicamente durante éste, hacer determinaciones del tiempo de sangría, recuento sanguíneo y de plaquetas, determinaciones de la función hepática y renal.
Interacciones.
La hipoprotrombinemia inducida por el ácido valproico puede aumentar la actividad de los derivados de la cumarina e indandiona, y aumentar el riesgo de hemorragias en pacientes que reciben heparina o trombolíticos. El uso simultáneo con antidepresivos tricíclicos, haloperidol, inhibidores de la monoaminooxidasa y fenotiazinas puede potenciar la depresión del SNC y disminuir el umbral convulsivo. La administración con medicamentos hepatotóxicos puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. La asociación con fenitoína puede dar lugar a crisis convulsivas imprevistas o a toxicidad por esta droga por interferir en su unión a las proteínas. El uso junto con carbamazepina puede dar lugar a menores concentraciones séricas y menor vida media de ésta, por aumento del metabolismo inducido por la actividad de las enzimas microsómicas hepáticas. El uso simultáneo con barbitúricos o primidona puede aumentar las concentraciones séricas de estos medicamentos debido al desplazamiento de las uniones a proteínas con el consiguiente riesgo de toxicidad neurológica y depresión del SNC.La administración con inhibidores de la agregación plaquetaria puede aumentar el riesgo de hemorragias.
Contraindicaciones. Disfunción hepática severa, embarazo (puede producir anomalías en el tubo neural en el feto).
Difenilhidantoína
Acción terapéutica. Anticonvulsivo. Antiepiléptico. Antiarrítmico.
Propiedades. La difenilhidantoína (fenitoína) ejerce un efecto estabilizador sobre las membranas excitables de diversas células, incluso neuronas y miocitos cardíacos. Puede reducir los flujos de reposo del Na+ así como las corrientes de éste que fluyen durante los potenciales de acción o la despolarización inducida químicamente. La capacidad de la fenitoína para reducir la duración de las posdescargas y limitar la propagación de la crisis es más pronunciada que su efecto sobre el umbral de estimulación; o sea que puede prevenir la diseminación del foco más que abolir su descarga convulsiva. Las características farmacocinéticas de la fenitoína están afectadas por su limitada solubilidad en agua y por la eliminación dependiente de la dosis. La absorción luego de la administración oral es lenta, variable y en ocasiones incompleta. Se han detectado diferencias significativas en la biodisponibilidad de los distintos preparados farmacéuticos orales. Las concentraciones plasmáticas máximas, luego de una dosis, pueden ocurrir entre las 3 y 12 horas.La absorción lenta durante la medicación crónica reduce las fluctuaciones entre dosis. La fenitoína se une a las proteínas, en especial la albúmina, en 90%. La concentración en LCR es similar a la plasmática; 95% de la fenitoína se metaboliza en el retículo endoplasmático liso hepático, y el metabolito más abundante es inactivo. Cuando las concentraciones plasmáticas son inferiores a 10mg/ml la eliminación sigue un ritmo exponencial (primer orden) y la vida media varía entre 6 y 24 horas. Si las concentraciones son más elevadas, la eliminación depende de la dosis y la vida media plasmática se alarga (60 horas), debido tal vez a que la reacción de hidroxilación se aproxima a la saturación. En un mínimo porcentual de individuos se ha detectado una limitación genéticamente determinada de la capacidad de metabolización de la fenitoína.
Indicaciones. Tratamiento de base de las convulsiones tónico-clónicas (gran mal epiléptico), parciales, simples y complejas (lóbulo temporal). Estado de mal epiléptico resistente a diazepam. Prevención y tratamiento de las convulsiones que ocurren durante o después de la neurocirugía o traumatismos craneanos severos. Tratamiento de segunda línea, luego de la carbamazepina, en la neuralgia del trigémino. Arritmias cardíacas, específicamente las causadas por digital.
Dosificación. Las dosis deben ser individualizadas ya que puede haber una gran variabilidad en los niveles séricos con dosis equivalentes. El tratamiento debe comenzar con dosis pequeñas y con aumentos graduales, hasta que se adquiere el control de las convulsiones o aparece algún efecto tóxico. En varios casos es necesario determinar los niveles plasmáticos para una dosificación exacta; los niveles séricos clínicamente efectivos por lo general son 10mg a 20mg/ml, aunque en algunos casos se controlan los niveles séricos menores. Se requiere de 7 a 10 días para alcanzar el estado de meseta o equilibrio en las concentraciones sanguíneas. Adultos: 3mg a 4mg/kg/día. Dosis de mantenimiento: 200mg a 500mg/día en una o varias tomas. Niños: dosis inicial: 5mg/kg/día con un máximo de 300mg/día. Dosis de mantenimiento: 4mg a 8mg/kg/día. Neonatos: dosis según niveles séricos.
Reacciones adversas. Sistema nervioso central: la mayoría de las manifestaciones colaterales de la terapéutica con fenitoína se han observado en este sistema y están relacionadas con las concentraciones sanguíneas. Nistagmo (@ 20mg/ml), ataxia (30mg/ml) y confusión mental (49mg/ml). Mareos, insomnio, nerviosismo transitorio, temblor y cefaleas. Discinesias (corea, distonía, temblor). Disfunción cerebral irreversible.Neuropatía periférica. Tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, constipación. Piel y mucosas: rash morbiliformes o escarlatiniformes, a menudo con fiebre. Más raramente: dermatitis ampollar, exfoliativa y purpúrica; lupus eritematoso, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. Tejido conectivo: engrosamiento labial, hiperplasia gingival (20% del total de pacientes tratados con hidantoínas) hirsutismo y enfermedad de Peyronie. Hematológicos: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia y aplasia medular. Desarrollo de linfadenopatía (local y general), que incluye hiperplasia nodular benigna, linfoma, seudolinfoma y enfermedad de Hodgkin. Otros: lupus eritematoso sistémico, poliartritis, hepatitis tóxica, poliarteritis nodosa, poliartropatía y anormalidades de las inmunoglobulinas.
Precauciones y advertencias. En pacientes epilépticos la suspensión brusca de la fenitoína puede precipitar un estado de mal epiléptico; cuando la droga deba reducirse, suspenderse o reemplazarse por otro antiepiléptico la disminución debe ser hecha en forma gradual. En pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse la dosis para evitar la acumulación y toxicidad. En caso de uremia se reduce la unión a proteínas plasmáticas de la fenitoína, por lo que debe reducirse la dosis de ésta. Debe cuidarse la administración de fenitoína en mujeres en edad fértil, por el riesgo de embarazo con posibles malformaciones. Lactancia: pequeñas cantidades de fenitoína se excretan en la leche materna.
Interacciones. Drogas que aumentan los niveles séricos de hidantoína: cloramfenicol, sulfonamidas, dicumarol, disulfiram, isoniazida, cimetidina y fenilbutazona. Drogas que disminuyen los niveles séricos de hidantoína: carbamazepina y alcohol en forma crónica. Drogas que pueden aumentar o disminuir los niveles séricos de hidantoína: fenobarbital, ácido valproico, ciertos antiácidos. Drogas cuyo efecto es disminuido por la hidantoína: corticosteroides, dicumarol, anticonceptivos orales, quinidina y vitamina D. Drogas cuyo efecto puede ser aumentado o disminuido por la hidantoína: warfarina. La determinación sanguínea de la fenitoína es particularmente útil cuando se sospecha una interacción medicamentosa. En cuanto a situaciones con las pruebas de laboratorio la fenitoína puede causar un aumento de los niveles séricos de glucosa, fosfatasa alcalina, gammaglutamiltranspeptidasa y disminuir los niveles séricos de calcio y ácido fólico.
Contraindicaciones. Embarazo: se ha descripto un aumento de la incidencia de malformaciones congénitas con varios anticonvulsivos y en particular con la hidantoína. Entre ellas se incluyen: labio leporino, hendidura palatina, malformaciones cardíacas y el síndrome fetal por hidantoína (microcefalia, déficit de crecimiento prenatal y deficiencia mental). Hipersensibilidad a la hidantoína.
Etosuximida
Acción terapéutica. Anticonvulsivo.
Propiedades. Se piensa que los anticonvulsivos del grupo succinimida actúan aumentando el umbral de descarga de la crisis y suprimiendo el patrón paroxístico de espiga-onda de tres ciclos por segundo, que se observa en las crisis de ausencia (pequeño mal). La frecuencia de los ataques se reduce al estar disminuida la transmisión nerviosa en la corteza motora. Pueden estar implicados el transporte de glucosa en el cerebro y una disminución de los metabolitos intermedios del ciclo de Krebs. La absorción es rápida y completa y su unión a las proteínas no es significativa. Se elimina por vía renal entre 10% y 20% en forma inalterada.
Indicaciones. Tratamiento de las crisis de ausencia (pequeño mal).
Dosificación. Adultos: 250mg dos veces por día; la dosis se aumenta 250mg adicionales al día cada 4 a 7 días, hasta controlar la crisis convulsiva o hasta una dosis diaria total de 1,5g. Niños: hasta 6 años 250mg una vez al día, aumentando 250mg/día cada 4 a 7 días, hasta el control de la crisis convulsiva o hasta una dosis máxima de 1g/día; mayores de 6 años: dosificación del adulto.
Reacciones adversas. Rash cutáneo o prurito, cambios en el estado de ánimo, hemorragia o hematomas no habituales, cefalea, anorexia, náuseas y vómitos, mareos, somnolencia y cansancio.
Precauciones y advertencias. Tomar la medicación con comida o leche para evitar la irritación gástrica. Los efectos leucopénicos y trombocitopénicos pueden aumentar la incidencia de infecciones microbianas, retraso en la cicatrización y hemorragia gingival.
Interacciones. Los antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO, fenotiazinas, pimozida y loxapina pueden disminuir el umbral convulsivo, potenciar la depresión del SNC y disminuir los efectos anticonvulsivos. Disminuyen las concentraciones séricas de la carbamazepina y de la etosuximida. El uso simultáneo con haloperidol puede producir un cambio en la frecuencia de las crisis epileptiformes. En pacientes en tratamiento con ácido fólico pueden aumentar las necesidades de esta droga.
Contraindicaciones. La relación riesgo-beneficio debe evaluarse en discrasias sanguíneas, disfunción hepática o renal severas. Embarazo.
Primidona Acción terapéutica. Anticonvulsivo.
Propiedades. La primidona es un barbitúrico antiepiléptico que como el fenobarbital deriva de la pirimidina. En animales la primidona eleva el umbral convulsivo químico y eléctrico. Su mecanismo de acción es desconocido. Los metabolitos de la primidona, fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA), poseen efectos anticonvulsivos selectivos principalmente en el gran mal (epilepsia mayor). Su absorción digestiva es escasa pero difunde facilmente al plasma y tejidos, Su ligadura protéica es nula y su vida media es prolongada (10 horas) sufre biotransformación metabolica hepatica y por oxidación se transforma en fenobarbital.
Indicaciones. Sola o con otros anticonvulsivos en el control del gran mal, convulsiones epilépticas focales y psicomotoras. Puede controlar las convulsiones del gran mal refractarias a otros anticonvulsivos. Se ha usado como coadyuvante en el control del temblor esencial.
Dosificación. Mayores de 8 años que no han recibido tratamiento previo: días 1 a 3, 100 a 125mg a la hora de dormir; días 4 a 6, dos tomas de 100 a 125mg; días 7 a 9, tres tomas de 100 a 125mg; día 10 y mantenimiento, tres tomas de 250mg. Dosis máxima 1.500mg, cada toma no puede ser mayor de 500mg. Menores de 8 años: días 1 a 3, 50mg a la hora de dormir; días 4 a 6, dos tomas de 50mg; días 7 a 9, dos tomas de 100mg; día 10 y mantenimiento: tres tomas de 125mg, hasta un máximo de tres tomas de 250mg. Cuando el paciente está recibiendo otra medicación, debe seguirse el esquema anterior, pero reduciendo simultáneamente la dosis de la otra droga. Si el objetivo es el tratamiento con primidona sola, la otra droga no debiera retirarse totalmente antes de dos semanas de transición.
Reacciones adversas. Ataxia y vértigo son las reacciones adversas más comunes y tienden a desaparecer con la continuación del tratamiento. Ocasionalmente: náuseas, anorexia, vómitos, fatiga, trastornos emocionales, impotencia sexual, mareos, diplopía. Raramente: agranulocitosis, hipoplasia de la serie roja y aplasia; estos efectos persistentes o severos pueden obligar a interrumpir la administración de primidona. Se ha observado anemia megaloblástica, que responde a la administración de ácido fólico.
Precauciones y advertencias. El retiro brusco de la primidona puede precipitar el estado epiléptico. La eficacia terapéutica de un régimen de dosificación sólo puede ser correctamente evaluado luego de varias semanas de administración. No se conoce su efecto sobre el embarazo; sin embargo, existe una asociación con un incremento en el nacimiento de niños con defectos con el uso de otros anticonvulsivos. Debido a que la suspensión brusca durante el embarazo se desaconseja, para evitar convulsiones severas o la precipitación del estado epiléptico, el médico debiera advertir a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos de quedar embarazada. Si bien la mayor parte de los recién nacidos de mujeres que recibían anticonvulsivos durante el embarazo no presentan problemas, se ha descripto en varias ocasiones hemorragia neonatal con un defecto de la coagulación similar al provocado por la deficiencia de vitamina K; por ello,la mujer embarazada que recibe primidona debe ser tratada en forma profiláctica con vitamina K1 durante el mes previo al parto y durante éste. El amamantamiento debe suspenderse si la mujer va a recibir tratamiento con primidona.
Contraindicaciones. Porfiria. Hipersensibilidad al fenobarbital.
Fenobarbital
Acción terapéutica. Hipnosedante, anticonvulsivo.
Propiedades. Barbitúrico, depresor no selectivo del SNC, capaz de producir distintos niveles de alteración del estado anímico. Estudios recientes han demostrado que los efectos hipnosedantes y anticonvulsivos pueden estar relacionados con su capacidad para potenciar o mimetizar la acción simpática inhibitoria del ácido gammaaminobutírico (GABA). Deprime la corteza sensorial, disminuye la actividad motora, altera la función cerebral y produce somnolencia, sedación e hipnosis. Parece tener un efecto en el nivel del tálamo, donde inhibe la conducción ascendente en la formación reticular, interfiriendo así la transmisión de los impulsos hacia la corteza. Como anticonvulsivo se piensa que actúa deprimiendo la transmisión monosináptica y polisináptica en el SNC. Aumenta el umbral de estimulación eléctrica de la corteza motora. Se metaboliza en el hígado mediante el sistema de enzimas microsómicas hepáticas.
Indicaciones. Tratamiento del insomnio, coadyuvante de la anestesia (medicación preoperatoria), crisis epilépticas tonicoclónicas. Profilaxis y tratamiento de las crisis convulsivas.
Dosificación. Adultos: anticonvulsivo: 60mg a 250mg al día en dosis única o dividida en varias tomas; sedante hipnótico: 100mg a 320mg al acostarse. Niños: anticonvulsivo: 1mg a 6mg/kg/día; sedante hipnótico: la dosis debe ser establecida por el médico tratante. Preoperatorio: 1mg a 3mg/kg. Ampollas: anticonvulsivo: por vía IV 100mg a 320mg y, si es necesario, repetir hasta una dosis de 600mg/día; hipnótico: IM o IV 100mg a 325mg; sedante preoperatorio: IM 130mg a 200mg, 60 a 90 minutos antes de la cirugía. Niños: anticonvulsivo: IV 10mg a 20mg/kg dosis única de carga; dosis de mantenimiento: IV 1mg a 6mg/kg/día; preoperatorio: IM o IV 1mg a 3mg/kg.
Reacciones adversas. En raras ocasiones puede producir dermatitis exfoliativa como resultado de hipersensibilidad. Puede producirse dependencia con dosis elevadas o tratamientos prolongados. Son de incidencia frecuente: torpeza e inestabilidad, mareos, somnolencia y, rara vez, ansiedad, nerviosismo, constipación, cefaleas, irritabilidad, náuseas, vómitos, excitación no habitual, hemorragias o hematomas no habituales. Con el uso crónico o prolongado puede aparecer dolor en los huesos, anorexia, pérdida de peso o debilidad muscular. Los signos de toxicidad aguda son: confusión severa, fiebre, disminución o pérdida de reflejos, bradicardia, bradipnea, marcha inestable, debilidad severa.
Precauciones y advertencias. Evitar la ingestión de alcohol o de otros depresores del SNC. Tener precaución si aparecen mareos, sensación de mareos o somnolencia. En pacientes con disfunción hepática o renal deben prescribirse dosis menores. No debe suspenderse abruptamente la medicación sino en forma gradual. Atraviesa fácilmente la placenta, las concentraciones más altas se encuentran en ella, hígado fetal y cerebro fetal. Al excretarse en la leche materna, su uso en las madres puede producir depresión del SNC en los lactantes. Algunos niños pueden reaccionar al tratamiento con excitación paradójica y los ancianos con excitación, confusión o depresión mental.
Interacciones. Puede disminuir los efectos del paracetamol por aumento del metabolismo por inducción de enzimas microsómicas hepáticas y, por el mismo mecanismo, disminuir el efecto de corticoides, ACTH, ciclosporina, dacarbazina, glucósidos digitálicos, levotiroxina, quinidina y antidepresivos tricíclicos. Se evidencia el mismo efecto con anticoagulantes derivados de la cumarina. Aumenta la excreción en orina de ácido ascórbico. Disminución de la seguridad de anticonceptivos orales que contengan estrógenos. El uso simultáneo de guanetidina o diuréticos de asa puede agravar la hipotensión ortostática. El ácido valproico puede disminuir el metabolismo de los barbitúricos con aumento de la depresión del SNC. Disminuye la absorción cuando se emplea al mismo tiempo que la griseofulvina. El haloperidol puede producir un cambio en la frecuencia de las crisis convulsivas epileptiformes. Las fenotiazinas y tioxantenos pueden disminuir el umbral de las crisis convulsivas.Puede acelerarse el metabolismo de la mexiletina y disminuir sus concentraciones plasmáticas. Los inhibidores de la MAO pueden prolongar los efectos depresores del SNC. El fenobarbital puede reducir los efectos de la vitamina D y aumentar el metabolismo de las xantinas (teofilina, cafeína, aminofilina).
Contraindicaciones. Porfiria aguda, embarazo y lactancia. Deberá evaluarse la relación riesgo-beneficio en presencia de anemia severa, antecedentes de asma, diabetes mellitus, coma hepático, hipercinesia, hipertiroidismo, depresión mental, disfunción hepática o renal.
Clonazepam
Acción terapéutica. Ansiolítico.
Propiedades. Las benzodiazepinas actúan como depresores del SNC, produciendo todos sus niveles de depresión, desde una leve sedación hasta hipnosis, con dependencia de la dosis. Se piensa que estimula los receptores de GABA (ácido gammaaminobutírico) en el sistema reticular activador ascendente. Dado que el GABA es inhibidor, la estimulación de los receptores aumenta la inhibición y bloquea la excitación cortical y límbica después de estimular la formación reticular del tallo cerebral. Se absorbe en el tracto gastrointestinal. La eliminación del fármaco es lenta ya que los metabolitos activos pueden permanecer en la sangre varios días e incluso semanas, con efectos persistentes. El clonazepam es de vida media intermedia. Su unión a las proteínas es alta, se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal.
Indicaciones. Tratamiento de crisis mioclónicas. Ausencias de tipo epiléptico refractarias a succinimidas o ácido valproico. Crisis convulsivas tonicoclónicas (generalmente asociado con otro anticonvulsivo). Tratamiento del pánico.
Dosificación. Adultos: al inicio 0,5mg tres veces por día, y aumentar 0,5mg a 1mg cada 3 días hasta lograr el control de las crisis convulsivas; dosis máxima: 20mg al día. Dosis pediátricas: lactantes y niños menores de 10 años: 0,01mg a 0,03mg/kg/día fraccionados en 2 o 3 dosis.
Reacciones adversas. Los pacientes geriátricos y debilitados, niños y pacientes con trastornos hepáticos son más sensibles a las benzodiazepinas en el SNC. Pueden aparecer mareos o sensación de mareos, somnolencia y raramente alteraciones del comportamiento, alucinaciones, rash cutáneo o prurito, cansancio y debilidad no habituales, trastornos de la micción.
Precauciones y advertencias. Evitar el consumo de alcohol o de otros depresores del SNC durante el tratamiento. Tener precaución en los ancianos si se produce somnolencia, mareos, torpeza e inestabilidad. El clonazepam atraviesa la placenta, por lo que debe evitarse su uso durante el embarazo, sobre todo durante el primer trimestre. Por excretarse en la leche materna se debe evaluar la relación riesgo-beneficio antes de prescribirlo durante el período de lactancia, ya que puede provocar sedación en el recién nacido y posiblemente dificultades en la alimentación y pérdida de peso. En el tratamiento a largo plazo en niños debe evaluarse la relación riesgo-beneficio por los posibles efectos adversos sobre el desarrollo físico o mental, que pueden no evidenciarse hasta después de muchos años.
Interacciones. De utilizarse junto con un analgésico opiáceo, reducir la dosificación de éste. El uso de antidepresivos tricíclicos puede disminuir el umbral convulsivo, por lo tanto deberán modificarse las dosis del clonazepam. La carbamazepina puede aumentar su metabolismo y disminuir por tanto su concentración sérica. La prescripción simultánea de haloperidol puede producir un cambio en el patrón o frecuencia de las convulsiones epileptiformes. Puede disminuir los efectos terapéuticos de la levodopa.
Contraindicaciones. La relación riesgo-beneficio debe evaluarse en presencia de intoxicación alcohólica aguda, antecedentes de dependencia de drogas, glaucoma de ángulo cerrado, disfunción hepática o renal, depresión mental severa, hipoalbuminemia, miastenia gravis, psicosis, porfiria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa.
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1- R. J. Esper. J.A. Mazzei. X NEUROLOGÍA. R.C. Leiguarda. Biblioteca de Medicina SEMIOLOGÍA*PATOLOGÍA*CLÍNICA.Editorial el Ateneo -1992- 2 - Se agradece la colaboración del Dr. Bernater Ricardo. Jefe del Servicio de Neurología. Hospital José María Penna. G.A.C.B.A. 3- Olaf Sandner. María E. García."Trastornos del Sistema Nervioso que afectan el área Bucal y Maxilofacial" Actualidades Médico Odontológicas Latinoamérica, C.A. -1996- |