Salud Dental Para Todos

 

Los principales grupos de antirretrovirales para el tratamiento de VIH/SIDA

  1. Inhibidores de las proteasas.

  2. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos NRTI

  3. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos  NNRTI

  4. Adefovir

  5. Hidroxiurea

  6. Tripanavir

 

Inhibidores de las proteasas.

Introducción

La proteasa es un enzima que el VIH necesita para completar su proceso de autocopia de sí mismo (replicación) dando lugar a nuevos virus capaces de infectar otras células.
En su proceso de replicación el VIH produce cadenas largas de proteínas que necesitan fragmentarse (cortarse) en trozos más pequeños que forman las proteínas y enzimas que ayudan a construir las nuevas copias del virus. La fragmentación de las cadenas más largas está producida por la proteasa y sus inhibidores impiden que la fragmentación tenga lugar con lo que las proteínas que se forman dan lugar a copias defectuosas del VIH que, si bien puede destruir la célula que infectó, ya no pueden infectar más células. 
 

Los inhibidores de la proteasa no eliminan el VIH 

Por sí solos los inhibidores de la proteasa (IP) no eliminan completamente el VIH del organismo. Sin embargo, con este tipo de medicamentos, se ha observado que pueden reducir la cantidad del VIH hasta en un 99% aunque algunos sigan latentes dentro de las células infectadas.
Al producir nuevos virus defectuosos se lograría que al menos la infección por el VIH no se propagase dentro del organismo con la misma rapidez que lo hace en la actualidad y teóricamente se podría llegar a una 'cronificación' de la infección del VIH ya que, al haber menos virus, menos células CD4 se infectarían y la persona infectada podría combatir mejor las infecciones y vivir durante más tiempo.

Los inhibidores de la proteasa no previenen la transmisión del VIH

A pesar de que se considera que la combinación de potentes antirretrovirales puede posiblemente reducir el riesgo de transmisión del VIH no lo eliminan por completo ni se pueden considerar seguros previniendo la infección. Por lo tanto ni los IP ni ningún antirretroviral previene la transmisión del VIH.

Los inhibidores de la proteasa 

En la actualidad existen 5 preparados con los que se han realizado amplios estudios o que se encuentran en las últimas fases de ensayos clínicos. Los cuatro primeros han sido aprobados por la FDA para su uso en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa.

  1. Saquinavir. RO-31-8959 (Invirase)
  2. Ritonavir. ABT-538 (Norvir)
  3. Indinavir. MK-639 (Crixivan)
  4. Nelfinavir. AG-1343 (Viracept)
  5. Amprenavir. 141W94 o VX-478

Su empleo en combinación con otros antirretrovirales ha demostrado que los inhibidores de la proteasa pueden:

  1. Reducir la cantidad del VIH en sangre (medido por carga viral)
  2. Aumentar el número de linfocitos CD4, aún cuando sean muy bajos.
  3. Prolongar el tiempo de aparición de la primera enfermedad definitoria de SIDA o muerte.
  4. Ayudar a que se desarrollen menos infecciones oportunistas.
  5. Posiblemente reducir el riesgo de transmisión del virus.
  6. Posiblemente preservar la función del sistema inmunitario.

Otros inhibidores de la proteasa están siendo evaluados clínicamente en infectados por el VIH y otros están evaluándose en el laboratorio.
En un momento inicial se pensó que los inhibidores de la proteasa parecían tener menos efectos secundarios y ser menos tóxicos que otros medicamentos aprobados contra el VIH como los inhibidores de la transcriptasa inversa.

A tener en cuenta 

Resistencia
En su proceso autorreplicativo el VIH puede producir copias ligeramente diferentes de sí mismo por lo que el nuevo virus puede no ser susceptible a los inhibidores actuales. Este hecho es la base de un proceso que no está perfectamente delimitado; se piensa que podría crearse una 'resistencia cruzada' a los diversos inhibidores de la proteasa. La resistencia no implica necesariamente que el paciente deba interrumpir el tratamiento o que nunca podrá volverlo a tomar. Se cree que la resistencia se desarrollará más lentamente en los pacientes que tengan pocos virus en su cuerpo y su cifra de CD4 sea alta; por el contrario en los casos opuestos se piensa que se puede desarrollar más rápidamente. Se cree que el mejor método para evitar, o demorar, la resistencia es seguir atentamente las instrucciones de dosificación del fabricante y no dejar ninguna de las tomas. El cumplimiento del tratamiento por parte del paciente (adherencia) constituye uno de los factores más importantes del éxito del tratamiento. La combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa e incluso la combinación de dos inhibidores de la proteasa podrían retrasar el problema de la resistencia a este grupo de antirretrovirales.

Efectos adversos
Es de destacar con respecto a los IP que sus principales efectos adversos son diferentes a los ocasionados por los antirretrovirales del grupo de los inhibidores de la transcriptasa inversa por lo que su toma conjunta es menos problemática. En la página de efectos adversos de los inhibidores de las proteasas destacan los principales efectos secundarios que presentan y en esta página se describe las complicaciones a largo plazo asociadas a su utilización.
Se ha observado aumento del sangrado, incluidos hematomas espontáneos cutáneos y hematrosis en pacientes con hemofilia A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se precisa de la administración de factor VIII adicional. No se ha establecido la relación causal.

Metabolismo
Se realiza fundamentalmente en el hígado siendo el principal responsable el citocromo P450 mediante el isoenzima específico CYP3A4; los fármacos que inhiban o potencien esta vía metabólica van a influir en los niveles séricos que alcanzan los inhibidores de la proteasa y van a condicionar muchas de las contraindicaciones del uso concomitante con otros medicamentos, las dosis de los inhibidores o las dosis de aquellos fármacos (Rifampicina) Pueden ocasionar el bloqueo de algunas vías metabólicas de otros compuestos dando lugar a su acumulación transitoria, lo que puede ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos con el consiguiente riesgo de alcanzar niveles tóxicos.
No descrita entre las precauciones de su asociación con otros preparados, parece que es especialmente peligroso su toma conjunta con drogas recreativas de síntesis e incluso ya se ha atribuido alguna muerte a esta asociación. También interfieren en el metabolismo de cocaína, heroína, etc. pudiendo producir efectos acumulativos.
 

Complicaciones a largo plazo asociadas al tratamiento con inhibidores de la proteasa:
Lipodistrofia y alteraciones metabólicas

Antecedentes
En junio de 1.997 la FDA llamó la atención sobre la posible asociación de diabetes mellitus y medicación con inhibidores de la proteasa. Aunque no se ha establecido un origen claro del aumento de glucosa en los pacientes que estaban tomando cualquiera de los cuatro IP aprobados, aconseja que se vigilen los síntomas que pueden hacer sospechar una hiperglucemia: aumento de la sed y del hambre, pérdida de peso inexplicable, aumento de la micción (orinar más veces), sequedad y picor de piel ... Aunque en la mayoría de los casos detectados los síntomas empezaron cuando los IP se habían tomado más de dos meses, en algunos casos se observaron antes de la semana.
A principios de 1.998, en la V Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas celebrada en Chicago, se describieron por primera vez una serie de síntomas consistentes en una alteración de la distribución de la grasa corporal que se conoce con el nombre genérico de lipodistrofia y que se han asociado al uso continuado de inhibidores de la proteasa.
Estas alteraciones se manifiestan por una concentración de grasa en el abdomen y en el adelgazamiento, o lipodistrofia, de las extremidades y de la cara; también se han manifestado en forma de infiltración dorsocervical de grasas (efecto "joroba de búfalo").
Estos cambios suelen manifestarse en algunos pacientes tras varios meses de tratamiento antirretroviral: A ellos se asocian posiblemente anormalidades metabólicas como la hiperlipidemia, diabetes mellitus, hipogonadismo,
hipertensión e hiperuricemia. Algunas de las anormalidades metabólicas, como la hipertrigliceridemia, pueden ser anteriores a la terapia antirretroviral pero verse aumentadas por ésta.
La coincidencia en el tiempo de este fenómeno con el uso generalizado de terapias antirretrovirales que incluyen IP ha llevado a sospechar que sea consecuencia de la toxicidad de esta clase de fármacos. Sin embargo, algunas personas que presentan algunos elementos del síndrome no están tomando IP, y en años anteriores personas infectadas con el VIH ya presentaron en algunos casos cuadros sintomáticos coincidentes.
Alteraciones parecidas se han descrito además en personas no infectadas, asociadas a enfermedades cardiovasculares o diabetes. El hecho de que se hayan descrito casos de infarto de miocardio en pacientes seropositivos jóvenes que presentaban estas alteraciones ha reforzado la preocupación de que las personas infectadas con el VIH puedan también ser susceptibles a dichas complicaciones.
Los datos que siguen se basan fundamentalmente en estudios presentados en la XII Conferencia Mundial del SIDA.

Prevalencia de la lipodistrofia
Los estudios sobre prevalencia de la lipodistrofia ofrecen resultados muy diferentes. En general se estima que pueden presentar lipodistrofia un tercio de los pacientes que reciben inhibidores de la proteasa durante más de 13 meses por término medio. Se trata de un proceso común, progresivo y que no remite espontáneamente.
En un estudio se describen las características de los cambios corporales registrados por 19 mujeres tras iniciar terapia antirretroviral combinada que incluía un IP. Además de revisar los historiales, de la cumplimentación de un cuestionario y de los exámenes físicos, a las 19 mujeres se les realizaron análisis de impedancia bioeléctrica, mediciones de los pliegues de la piel, y análisis de laboratorio. 19 mujeres de un total de 118 (16%) se quejaron de cambios en su fisonomía tras iniciar la terapia. En las entrevistas con las pacientes se describieron los siguientes cambios: aumento del tamaño del pecho (71%), aumento de peso (47%), caquexia periférica (47%), caquexia en los glúteos (29%), y joroba de búfalo (23%). No se demostró correlación significativa de estos cambios con cambios en el ejercicio o en el apetito. Los resultados de las impedancias indicaron unos totales de grasa corporal anormalmente elevados. Se detectaron anormalidades en los perfiles de lípidos consistentes con el aumento en los depósitos de la grasa troncal.
En otro análisis, 26 personas infectadas (15 hombres y 11 mujeres) y 26 controles sanos que coinciden con los sujetos índice en sexo, raza, edad, altura y composición corporal, se observó que la acumulación visceral de grasas se correlacionaba positivamente con el recuentos de linfocitos CD4 y negativamente con la carga viral.
Por su parte, un estudio australiano de una cohorte de 84 hombres que habían seguido terapia con IP durante 21 meses, en un 76% de los pacientes se encontraban cambios subjetivos en la forma corporal (los pacientes afirmaban que su fisonomía había cambiado). Otro estudio describió pérdida de masa corporal en las mejillas del 24% de 29 pacientes tratados durante al menos 3 meses con IP.
En una comunicación se hallaron síntomas físicos de lipodistrofia periférica en el 12% de los pacientes tratados con IP, mientras que en un estudio español que incluye a 272 pacientes se encontraron sólo 5 casos de distribución anormal de las grasas corporales.
Los expertos opinan que los resultados tan dispares pueden obedecer a la ausencia de una clara definición clínica de la lipodistrofia, así como a la falta de un patrón objetivo de medida común a todos los estudios.
En un estudio que utilizó absorciometrías duales por rayos X y mediciones del cuerpo para calcular la composición corporal de pacientes infectados con el VIH y controles no infectados, se concluye, en abierta contraposición con otros estudios, que las alteraciones en la distribución de la grasa corporal son un rasgo característico de la infección por VIH, y que la ocurrencia de elevada acumulación grasa abdominal precede a la era de la terapia antirretroviral combinada, hallando resultados similares en hombres y mujeres, y en pacientes tratados y no tratados con IP.

Prevalencia de glucosa elevada / diabetes
Algunos autores han sugerido que los pacientes candidatos a recibir inhibidores de la proteasa deberían someterse previamente a una prueba de tolerancia a la glucosa.
En una revisión de 78 historias clínicas se encuentra que el 10,7% de los pacientes presentan niveles de glucosa superiores a 140 mg/dl, y el porcentaje de los que superan los 180 mg/dl de glucosa es del 3,3%.
En un estudio de 298 pacientes tratados con IP el 15.1% desarrollaron hiperglucemia, definida como un nivel de glucosa en sangre superior a 120 mg/dl pero sólo dos pacientes (<1%) desarrollaron diabetes mellitus.
En otra comunicación se encuentra hiperglucemia (glucosa >126 mg/dl) en el 11.5% de 216 pacientes tratados con IP. En otro estudio en pacientes que llevaban poco tiempo de tratamiento con IP, menos de dos meses, no se hallaron niveles elevados de glucosa en sangre.
Un estudio analiza el metabolismo de la glucosa e insulina en pacientes con lipodistrofia asociada al VIH, comparando 67 pacientes con terapia de IP, 13 pacientes sin experiencia con antirretrovirales, y 18 personas no infectadas con el VIH y sin diferencias significativas en cuanto a edad e índice de masa corporal. Se realizó a todos los participantes un test de tolerancia a la insulina intravenosa, por el que se inyecta insulina y se determina la tasa de caída de la glucosa en suero: La curva de decrecimiento es un reflejo de resistencia a la insulina. Tras 15 minutos de mediciones continuas, la glucosa se redujo en el grupo de pacientes naive, pero el 61% de los pacientes tratados con IP registró insensibilidad periférica a la insulina. Se midió la tolerancia a la glucosa oral en 24 de los 67 pacientes tratados con IP, resultando que todos los individuos con reducida tolerancia presentaban resistencia a la insulina (algunos pacientes presentaban resistencia a pesar de registrar tolerancia normal a la glucosa por lo que podría ser posible que la sensibilidad a la insulina pudiera estar dañada antes de que aparezcan anormalidades en el test de tolerancia a la glucosa).

Prevalencia de colesterol elavado
Varios estudios indican que muchos pacientes que siguen tratamiento con IP registran aumentos moderados de colesterol, sin estar claro todavía cual puede ser el impacto clínico de dichos aumentos (la literatura ha descrito casos de infarto de miocardio y de angina de pecho).
Un estudio ha hallado una correlación significativa entre la concentración de colesterol en suero y la terapia antirretroviral que incluye IP. Por su parte, un estudio también observó mayores valores de colesterol en los pacientes en terapia antirretroviral combinada con IP que en los no tratados con IP. Ambos grupos de pacientes seguían terapia antirretroviral, pero el segundo lo hacía sólo con NNRTI: el 18% de los pacientes con IP describieron lipodistrofia frente a ningún paciente en el grupo tratado sólo con NNRTI (las cargas virales eran muy inferiores en el caso del grupo tratado con IP). El incremento de colesterol total determina un ratio de colesterol total/colesterol HDL mayor en el grupo con IP que en el grupo sin IP. Los autores concluyen que sus datos preliminares apuntan a los IP como una de las causas de los valores anormalmente elevados en los niveles de colesterol, ácido úrico, y triglicéridos.

Algunas experiencias de tratamiento

Un estudio australiano analizó a 21 pacientes con lipodistrofia que seguían terapia antirretroviral incluyendo indinavir ó saquinavir/ritonavir además de dos NRTI ó NNRTI. Los pacientes sustituyeron los IP por nelfinavir, cambiando además al menos uno del resto de antirretrovirales. A los 3 meses se evaluaron los niveles de triglicéridos: el nivel medio se redujo de 3.7 nmol/l a 2.8 nmol/l. Los niveles de colesterol en suero no registraron variaciones significativas. A los tres meses, el facultativo juzgó por inspección visual que la lipodistrofia estaba estabilizada en 12 (57%) de los pacientes, había remitido parcialmente en 7 pacientes (33%), y había progresado en 2 pacientes (10%). Los autores concluyen que el cambio de antirretrovirales puede mejorar los niveles de triglicéridos y la lipodistrofia en algunos pacientes.

En la presentación de una experiencia interesante pero limitada a sólo 2 pacientes, Torres describió el caso de 2 pacientes (1 hombre y una mujer) tratados con hormona recombinante del crecimiento humano (rhGH ó Serostim), un agente con efectos lipolíticos: ambos pacientes habían desarrollado jorobas de búfalo, así como pérdidas de grasa central y de músculo periférico asociadas a fatiga e hipertrigliceridemia. Uno de los pacientes presentaba también hipercolesterolemia moderada. Se llevó a cabo tratamiento con rgGH 6mg/día subcutáneos durante 12-24 semanas. Tras 12 meses de terapia la mujer presentó una remisión total de la joroba de búfalo, descenso de la obesidad central, así como energía y fuerza mejorada. Tras 6 semanas de terapia, el paciente masculino registró una notable regresión (50%) de la joroba de búfalo, así como aumento de la fuerza muscular. Los efectos secundarios de la terapia con rhGH incluyeron dolor moderado en las articulaciones, hipertensión moderada y aumento de los enzimas pancreáticos.

Datos preliminares del tratamiento de las concentraciones elevadas de lípidos asociadas al uso de inhibidores de la proteasa con agentes hipolipemiantes.

Según los resultados de un estudio clínico publicado en The Lancet, la combinación de 2 fármacos hipolipemiantes, comúnmente utilizados en el tratamiento de los niveles altos de colesterol, puede ser también eficaz para disminuir de manera significativa el nivel de colesterol asociado con el uso de inhibidores de la proteasa (IP) en personas seropositivas.
El tratamiento antirretroviral con IP se ha asociado a incrementos de lípidos en plasma, con la consiguiente preocupación de que las personas seropositivas tratadas con esta clase de antirretrovirales puedan presentar un riesgo aumentado de enfermedad coronaria a la que también pueden contribuir el aumento de las inmunoglobulinas e infecciones concomitantes, como las producidas por Chlamydia o Cytomegalovirus, que pueden suponer factores de riesgo adicionales.
Los autores del estudio utilizaron las pautas de tratamiento elaboradas por el National Cholesterol Education Program (NCEP) para identificar las anormalidades en los niveles de lípidos que pueden merecer intervención terapéutica (en dichas pautas se define el nivel de colesterol que merece una intervención según 3 factores: lipoproteínas de baja densidad - colesterol LDL- ; colesterol total; y triglicéridos).
44 pacientes, que según dicha definición presentaban concentraciones elevadas de lípidos, se enrolaron en un estudio clínico por el que se sometieron a las recomendaciones terapéuticas elaboradas por el NCEP para el tratamiento del colesterol. Los 20 pacientes con los niveles de lípidos elevados más reducidos se sometieron a un programa dietético y de ejercicio físico, mientras que a los 24 pacientes con niveles elevados más altos se les administró gemfibrozilo (600 mg dos veces al día) o atorvastatina (empezando con una dosis de 10 mg diarios). Todos los pacientes continuaron tratamiento antirretroviral incluyendo IP y se les midieron mensualmente las concentraciones de lípidos en ayunas. Según el NCEP, tras 1-3 meses del inicio de la administración de los fármacos debería observarse un nadir en las concentraciones de lípidos; el seguimiento del estudio que venimos comentando se realizó durante 5-7 meses, por lo que los resultados pueden ser un buen indicador de la eficacia de la intervención.
12 de los 20 pacientes tratados con ejercicio físico o dietéticamente no presentaron respuesta por lo que se les administraron agentes reductores de lípidos (a 4 gemfibrozil y a 8 atorvastatina). Se juzgó que 19 pacientes presentaron una respuesta subóptima a gemfibrozil, por lo que se les añadió atorvastatina. Entre los pacientes que recibieron fármacos, aquellos que inicialmente presentaban concentraciones de lípidos más elevadas lograron reducir la concentración media de colesterol en un 30%, y la de triglicéridos en un 60%, tras 6 meses de tratamiento.
Los autores del estudio juzgan aún altas estas concentraciones, pero señalan que aún así suponen una reducción significativa del riesgo cardíaco potencial. Por otro lado, las pautas del NCEP recomiendan precaución en el uso de gemfibrozilo y las estatinas debido a que pueden presentar un riesgo elevado de miopatía. Además, los autores señalan que la atorvastatina puede presentar una alta toxicidad cuando se utiliza con fármacos que interfieren con la vía metabólica del citocromo p450 en el hígado (como los IP). Por otro lado, los pacientes del estudio no presentaron casos de miopatía, anomalías hepáticas, o sucesos virológicos adversos.
Los autores concluyen que estos datos preliminares sugieren que siguiendo cuidadosamente las recomendaciones del NCEP podrían tratarse las concentraciones elevadas de lípidos asociadas al uso de inhibidores de la proteasa hasta que se conozcan los factores etiológicos y se tenga más experiencia en las alteraciones de los lípidos en pacientes VIH positivos.

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Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos
NRTI

Cuestiones generales

La primera clase de agentes antirretrovirales que se desarrolló fueron los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos. La transcriptasa inversa es un enzima, contenida en el virión, que el VIH necesita para replicarse a través de una fase ADN que se integra en el genoma de la célula que ha infectado (formación de cadenas de ADN a partir del ARN viral). La inhibición pueden ser competitiva (el antirretroviral imita los sustratos naturales para la síntesis del ADN) y por terminación de cadena (impide que se añadan nuevos nucleótidos a la cadena de ADN).

 

Los inhibidores de la transcriptasa no eliminan el VIH 

Se ha demostrado que los medicamentos de este grupo aumentan la supervivencia y disminuye la frecuencia y la severidad de las infecciones oportunistas en los pacientes que tienen avanzada su infección por el VIH; también disminuye la progresión de la infección por el VIH en los pacientes en fases iniciales con recuentos básales de CD4 menores de 500 células/mm3. Sin embargo es posible que los beneficios en este último grupo pueden ser relativamente breves ya que si bien retrasa la progresión a SIDA el beneficio disminuye con el paso del tiempo.

Diferentes estudios han demostrado que los miembros de este grupo de medicamentos son menos efectivos en monoterapia que cuando se combinan entre ellos y que incluso los efectos de la monoterapia son superiores cuando se cambian los diferentes inhibidores de la transcriptasa inversa.
Alguna de las pautas establecidas en los tratamiento de combinación de antirretrovirales asocian dos NRTI como AZT-ddI, AZT-ddC, AZT-3TC, 4dT-3TC o 4dT-ddI. Por lo general, estas combinaciones usadas de un modo exclusivo no logran una reducción potente y mantenida de la carga viral y se asocian por lo general con otros antirretrovirales como los IP o los NNRTI.
 

El primer ensayo doble ciego controlado monoterapia AZT – placebo comenzó en 1986 y se denominó BW02. Después de 6 meses el análisis demostró que los pacientes que recibían el placebo presentaban de un modo significativo más infecciones oportunistas y muertes que los que recibían AZT. El estudio ACTG 002 comparó las dosis altas de AZT con dosis más bajas; en el se demostró que las dosis menores presentaban menos toxicidad y mejor supervivencia sin aumento significativo de evolución a SIDA comparado con dosis mayores (1500 mg vs 1200 mg durante 4 semanas y después 600 mg/día).
El ensayo Concorde se desarrollo en Europa desde 1988 a 1990; en él se buscaba comparar el tratamiento precoz (pacientes con más de 500 CD4/mm3) con AZT frente a la terapia diferida en pacientes asintomáticos con un placebo. Se incluyeron mas de 1700 pacientes aleatorizados en una rama que recibía AZT (250 mg 4 veces al día) y otra que recibía placebo durante un tiempo de seguimiento de 3 años. Los pacientes en el grupo placebo pasaban al grupo AZT cuando su recuento de CD4 era menor de 500 cél/mm3. En los pacientes del grupo de tratamiento con AZT se observaron pequeños aumentos en el recuento de CD4 y las proporciones de supervivencia a los 3 años no mostraron diferencias significativas entre los grupos.
Los estudios ACTG 116/A y ACTG 116/B/ACTG 117 compararon la monoterapia con AZT y con ddI mientras que el ACTG 114 comparaba AZT con ddC mientras que el ACTG 106 era un estudio de la eficacia de la combinación AZT+ddC. Estos estudios se realizaron con pacientes con enfermedad avanzada y en ellos se utilizaron diferentes dosis de los fármacos en un intento de establecer la dosificación más adecuada.
El estudio ACTG 175 proporcionó la primera evidencia de que la terapia que combinaba dos antirretrovirales era superior en términos de progresión de la infección y supervivencia al empleo de la monoterapia. Además por vez primera se obtuvo una evidencia de que la terapia combinada utilizada en pacientes con la enfermedad ligeramente avanzada prolongaba la vida a la vez que supuso que el AZT en monoterapia dejase de ser de primera elección.
En él se enrollaron 2500 pacientes con recuentos moderados de CD4 (entre 250-500 CD4/mm3) de los que 1400 habían recibido previamente antirretrovirales; se aleatorizaron en 4 ramas: monoterapia con AZT, monoterapia con ddI, combinación de AZT+ddI y combinación de AZT+ddC. Los pacientes se siguieron durante 143 semanas. Entre los resultados se comprobó que las dos combinaciones y la monoterapia con ddI eran superiores a la monoterapia con AZT, con significación clínica y estadística. Un 16% de los pacientes con sólo AZT evolucionaron o murieron, comparado con la evolución de solo el 11% en la rama AZT+ddI, 12% con AZT+ddC u 11% con solo ddI. Las tendencias eran similares en los subgrupos de pacientes ingenuos o previamente tratados con antirretrovirales, salvo en la rama AZT+ddC en la que el beneficio se observo solo en los pacientes que no habían recibido previamente tratamiento. El estudio virológico se realizo en 391 pacientes; la rama AZT produjo a las 8 semanas un descenso medio de la carga viral de 0,26 lg10, que fue de 0,65 lg10 para la monoterapia con ddI; los valores fueron de 0,93 lg10 para AZT+ddI y de 0,89 lg10 para AZT+ddC. Se observó que el descenso a las 8 semanas permitía predecir la evolución clínica posterior.
Los estudios NUCA y NUCB evaluaron la combinación de AZT y 3TC y aportaron datos sobre la mejoría mantenida sobre los marcadores de progresión que aportan la combinación de NRTI. EL NUCA se realizo con 366 pacientes que no habían recibido previamente AZT y que tenían sus CD4 entre 200 y 500. Se diseñó para aleatorizar a los pacientes en 4 ramas: AZT solo, 3TC solo, AZT+3TC (150 mg 2 veces/día) y AZT+3TC (300 mg 2 veces/día). En los grupos con monoterapia se observó un ligero aumento de CD4 que con el tiempo volvían a sus niveles basales, un descenso medio de 0,6 lg10 de la carga viral que volvía a los niveles previos en menos de 6 meses. En contraposición en los grupos con combinación el aumento medio de CD4 era mayor (30 vs 80 céls/mm3) y persistía al año de seguimiento y la carga viral descendía 1,6 lg10 para estabilizarse en un descenso cercano a 1 lg10 al año de seguimiento. El NUCB (europeo) obtuvo resultados similares. Unas variantes de estos estudios (NUCA 3002 y NUCB 3002) evaluaron la combinación en pacientes que habían sido tratados previamente con AZT; los resultados de la combinación fueron superiores a los de cualquier monoterapia, sin embargo los resultados no se mantuvieron tanto tiempo como en los sujetos ingenuos a AZT.
De un modo similar el estudio CEASAR proporcionó evidencia clínica de que la combinación AZT+3TC producía retraso en la evolución de la infección. En el grupo en el que se utilizo AZT+3TC frente al grupo AZT+placebo se observó que existía una reducción superior al 50% del riesgo de progresión de la enfermedad.
El estudio ACTG 306 se diseñó para valorar si la combinación de AZT+3TC era superior a otras combinaciones de 3TC y otros NRTI diferentes al AZT (dado que 3TC puede prevenir o modificar la resistencia a AZT tanto in vitro como in vivo). Se aleatorizaron 299 pacientes, con una carga viral media de 10.000 copias/ml y un recuento de CD4 medio de 400 céls/mm3, en dos grupos: el grupo d4T y el grupo ddI. En el primero se aleatorizaron en d4T frente a d4T+3TC frente a AZT+3TC y en otro, ddI frente a ddI+3TC frente a AZT+3TC. En el estudio se observo que la monoterapia d4T era inferior a las combinaciones y que estas a las 48 semanas eran similares, además de que la combinación ddI+3TC no mejoraba los resultados virológicos.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa

Dentro del grupo de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos se encuentran los siguientes fármacos:

  1. Zidovudina. AZT (Retrovir)
  2. Didanosina. ddI (Videx)
  3. Zalcitabina. ddC (Hivid)
  4. Estavudina. d4T (Zerit)
  5. Lamivudina. 3TC (Epivir)
  6. Abacavir (Ziagen)

Los datos más recientes parecen apuntar a que los beneficios clínicos obtenidos con los inhibidores de la transcriptasa inversa son moderados tanto en su amplitud como en su duración. La aparición de VIH resistentes parece ser el mayor problema ya que es responsable del descenso de la eficacia con el paso del tiempo. Este problema es aún más patente en los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NNRTI) entre los que se encuentran, entre otros, la delavirdina y la nevirapina.

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Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos   NNRTI

Cuestiones generales 

La primera clase de agentes antirretrovirales que se aprobaron para el tratamiento de la infección VIH/SIDA fueron los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI). Con posterioridad de aprobaron los inhibidores de la proteasa (IP).
En junio de 1.996, un subcomité de la FDA recomendó la aprobación acelerada para nevirapina. De este modo se introdujo una tercera clase de fármacos anti-VIH-1: los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NNRTI). A pesar de que los beneficios clínicos obtenidos con los NNRTI iniciales son moderados, su aprobación parece responder a la preocupación existente por la escasez del arsenal terapéutico frente a la infección VIH.

Los primeros NNRTI se descubrieron en 1.990; entre los inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) del VIH-1 conocidos los NNRTI son probablemente los más potentes y selectivos. Los NNRTI tienen una estructura química heterogénea; actúan de un modo no competitivo sobre la TI, a diferencia de los análogos de los nucleósidos, causando una ruptura en el sitio catalizador de la enzima. In vitro actúan sinérgicamente con algunos NRTI e IP; son activos frente a las cepas de VIH resistentes al AZT.

Los NNRTI no son eficaces como monoterapia ya que se desarrollan rápidamente resistencias y sólo se han aprobado para su uso clínico en combinación con otros antirretrovirales. Su empleo simultáneo con los IP es, en algunos casos, problemático ya que comparten su metabolismo hepático por la vía del citocromo P4503A.

Los inhibidores de la transcriptasa no eliminan el VIH 

Los mejores resultados de este grupo de medicamentos se han obtenido cuando se los ha utilizado en una triple asociación (inicialmente junto a AZT y ddI que fueron los primeros antirretrovirales disponibles). En los estudios clínicos se ha podido observar que estas asociaciones, frente a los respectivos grupos controles, que por lo general eran monoterapias, aumentan el número de los linfocitos CD4 y descienden el ARN plasmático del VIH-1; sin embargo no existen datos concluyentes en estudios clínicos controlados que permitan afirmar que mejoran la supervivencia o retrasan la aparición de SIDA.
La mayoría de los pacientes que participaron en los primeros estudios clínicos habían recibido previamente tratamiento con NRTI y tenían recuentos de CD4 bajos; parece ser que los NNRTI ofrecen mejores resultados cuando se usan en terapia de combinación en sujetos que nunca han recibido terapia previa con otros antirretrovirales.

Los inhibidores de la transcriptasa no previenen la transmisión del VIH

A pesar de que se considera que la combinación de potentes antirretrovirales puede posiblemente reducir el riesgo de transmisión del VIH no lo eliminan por completo ni se pueden considerar seguros previniendo la infección. Por lo tanto ni los NNRTI ni ningún antirretroviral previene la transmisión del VIH.

Se ha apuntado que los NNRTI podrían ser una alternativa a los IP en las asociaciones con 2 NRTI para los pacientes que no toleran los IP o que no los quieren tomar. Sin embargo se desconoce si esta alternativa es equivalente a la aconsejada (asociar 2 NRTI y 1 IP) ya que mientras ésta actúa sobre dos blancos diferentes, los NNRTI y los NRTI actúan sobre la misma enzima. Sin embargo aunque nevirapina y delavirdina no se incluyen entre las combinaciones preferenciales de 3 o más antirretrovirales, efavirenz se ha incluido entre ellas en las recomendaciones del DHHS de diciembre de 1.998

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Adefovir

El adefovir dipovixil, conocido también como GS 840 o bis-POM PMEA (Gilead Sciences) y que se podría comercializar con el nombre de Preveon, es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleótidos y por lo tanto similar a los NRTI aunque, a diferencia de estos, su forma intracelular activa es un difosforilado. Deriva del PMEA, del que es una prodroga: el PMEA es un análogo de los nucleósidos con actividad anti-VIH que se debe administrar por vía intravenosa o subcutánea.

Se considera un inhibidor de la replicación del VIH-1 (descensos del 70% de la carga viral, aproximadamente 0,4-0,6 log10 en monoterapia (no recomendada): este resultado es comparable al registrado con análogos de los nucleósidos), pero también presenta actividad frente al virus B de la hepatitis, Cytomegalovirus, virus Epstein Barr y algunos tipos de virus herpes humanos (HVH6). En la actualidad se está utilizando en programas de acceso extendido en personas en los que han fallado otros antirretrovirales y se están completando estudios clínicos en fases II/III.

Una de las ventajas que tiene es su dosificación en una toma diaria que, en la mayoría de los estudios en marcha, es de 120 mg. Se presenta como granulado para su administración oral.

Entre los efectos adversos principales de adefovir se encuentran molestias gastrointestinales, fundamentalmente náuseas y diarrea. Se ha observado aumento reversible de las transaminasas. Dado que su metabolismo interfiere en los niveles libres en suero de un aminoácido importante para el sistema muscular, es necesario aportar durante su administración suplementos que contengan L-carnitina (500 mg día).

Algunos autores han llamado la atención sobre el problema que puede desencadenarse por el uso de adefovir en pacientes que están desarrollando infecciones por CMV y la posible resistencia cruzada que podría existir entre el adefovir y otros antivirales anti-CMV; han sugerido que su empleo debería limitarse a los pacientes que requieran profilaxis para el CMV.

La resistencia a la droga se desarrolla despacio y no parecen existir resistencias cruzadas de alto nivel con otros antirretrovirales. Los VIH-1 resistentes a algunos NRTI parece que permanecen sensibles a adefovir. En ensayos clínicos fase II, en un pequeño grupo de pacientes tratados durante más de 6 meses con adefovir y otros antirretrovirales se detectaron mutaciones de la transcriptasa inversa en 8/29 que se asociaron con adefovir dipovixil; sin embargo todos los pacientes mantenían una la respuesta viral duradera. Las principales mutaciones asociadas parecen ser la K70E, K65R (también asociada con PMEA) y la T69D que confieren un descenso de la sensibilidad a adefovir entre 2 y 3 veces, o hasta 10 veces según otros autores. Pacientes con sensibilidad reducida a ddI o d4T presentaban de 4 a 6 veces susceptibilidad disminuida a adefovir. La mutación 184 concomitante, asociada al uso previo de 3TC, parece aumentar la susceptibilidad a adefovir. En un paciente se identificó a los 6 meses la mutación T69D en la TI, mutación previamente asociada a la terapia con ddC: sin embargo, no constaba que este paciente hubiera sido tratado con ddC con anterioridad (la reducción de carga viral experimentada por el paciente fue de 0,8 log10 a los 6 meses).

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Hidroxiurea. Visión general

La hidroxiurea (HU) fue sintetizada por químicos alemanes en el siglo pasado y en la década de los 50 y 60 se consideró como una droga que podía ser útil en el tratamiento farmacológico de ciertos cánceres por su capacidad de inhibir el crecimiento celular. Es una droga aprobada por la FDA para el tratamiento de ciertos trastornos hematológicos (leucemia granulocítica crónica, policitemia vera, trombocitopenia esencial) y otras enfermedades; en España según una nota de prensa de Bristol-Myers Squibb, empresa que la comercializa, ''A partir del mes de julio, 1.998, la especialidad que venía siendo suministrada como medicación extranjera dejará de tener esta consideración y será dispensada como producto registrado por las farmacias no hospitalarias. Hydrea, cuyo principio activo es la hidroxicarbamida o hidroxiurea, se presentará en envases que contendrán 20 cápsulas de 500 mg.''.
Aunque los primeros ensayos con la HU en el tratamiento de la infección VIH/SIDA datan de 1.987 no es hasta 1.993 cuando diferentes estudios, fundamentalmente europeos, lo empiezan a utilizar en combinación con los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI). Algunos estudios no controlados habían obtenido buenos resultados con su empleo, sin embargo no ha sido hasta 1.998 cuando se ha realizado la presentación de los resultados de estudios controlados con grupo placebo y de su asociación con diferentes fármacos antirretrovirales, fundamentalmente NRTI e IP.
Por los datos obtenidos se sabe que la HU inhibe la replicación de VIH en células mononucleares de sangre periférica y en macrófagos por acción sobre la célula infectada e indirectamente sobre la capacidad replicativa del VIH. En la célula el mecanismo de acción de la HU es la inhibición reversible de un enzima, la ribonucleótido reductasa (referida frecuentemente como RR), lo que ocasiona una disminución en la producción de trifosfatos de nucleósidos endógenos que acaba conduciendo a un bloqueo de la división celular (de ahí su aplicación en el tratamiento quimioterapéutico de algunos cánceres). La inhibición de la RR conduce a una incapacidad para la obtención de desoxinucleótidos, a partir de ribonucleótidos, que son esenciales para la síntesis del ADN.
Se piensa que el descenso de los desoxiribonucleótidos celulares endógenos puede propiciar que los nucleótidos aportados por los NRTI, que son similares a los naturales, se incorporen en el ADN producido por el VIH y que por lo tanto pueden interferir con su producción o bien dar lugar a un ADN viral defectuoso; este mecanismo podría explicar el efecto sinérgico que se observa al asociar ddI con HU. El ddI es un análogo de la adenosina, que se metaboliza intracelularmente a su forma activa el trifosfato de didesoxiadenosina (ddATP) y la HU reduce principalmente las concentraciones intracelulares de trifosfatos de desoxiadenosina
Su acción sobre un blanco que es celular, y no del VIH, hace que las posibilidades de mutación sean mucho menores y que por lo tanto la aparición de posibles resistencias sea excepcional. En el momento actual no se han descrito resistencias a la HU. Este mismo hecho ha permitido sugerir, a pesar de que su vida media en plasma es cercana sólo a 2,5 horas, que su toma no requiera del cuidado sumamente preciso que requieren los antirretrovirales en lo que hace referencia a lo estricto de su horario.

No está perfectamente establecido cuál es la dosis óptima de HU en el tratamiento de la infección VIH/SIDA; la mayoría de los datos publicados han empleado regímenes de 2 tomas orales de 500 mg. aunque en otros se han empleado dosis de 1.000 mg una o dos veces al día. Sin embargo las dosis suelen ser más bajas que las empleadas como quimioterapia y los efectos indeseables son menores. Entre esos efectos adversos los más frecuentes son la producción de pancitopenia, por deplección de las células precursoras hematopoyéticas de la médula ósea (mielosupresión) y por lo tanto se puede producir anemia (disminución de los glóbulos rojos), granulopenia (descenso de los glóbulos blancos) o trombopenia (descenso de las plaquetas). Con menos frecuencia se producen náuseas, vómitos, pérdida del apetito, diarrea o estreñimiento; también se ha descrito alopecia (caída del pelo) y rash, especialmente en la cara. Por sus efectos sobre la división celular no se puede utilizar en la mujer embarazada y por los conocimientos actuales tampoco se aconseja su empleo como monoterapia en ningún momento de la evolución de la infección.

Entre los resúmenes de la V Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas existen unos pocos que contribuyen a esclarecer parcialmente las perspectivas actuales del empleo de la HU en el tratamiento de la infección VIH/SIDA. Se debe tener en cuenta que la mayoría de ellos se ha realizado fuera de los EEUU y que comparada con los actuales antirretrovirales es sumamente barata.

  • Supresión del VIH-1 consistente, sostenida y sin rebrote con HU, ddI e IP
    Abstract 655 / Sesión 83
    En un estudio multicéntrico, veinte pacientes se trataron con hidroxiurea, ddI y un IP un promedio de 9 meses. Antes del tratamiento, la media de carga viral era 493,665 copias/ml y el promedio de CD4 era de 448/mm3. La viremia plasmática se volvió y seguía siendo indetectable en todos los pacientes. La viremia en semen se volvió indetectable en 6/6 pacientes. El recuento de CD4 aumentó un promedio de +166/mm3. ARN y ADN del VIH se volvieron indetectables en ganglios linfáticos de 7/8 y de 2/6 pacientes tratados precozmente. Con respecto a un grupo control, el tratamiento permitió que las funciones inmunológicas quedasen preservadas. En un caso, tras 9 meses de suspensión del tratamiento no se había observado ningún rebrote del VIH. Los autores destacan esta triple combinación frente a tres blancos diferentes de la replicación del VIH y la acción de HU y ddI sobre el VIH en los macrófagos.

  • ddI + d4T +/- Hidroxiurea en la infección VIH-1
    Abstract 656 / Sesión 83
    En este estudio se compara el efecto de la combinación ddI+d4T con o sin HU sobre la carga viral y el recuento de CD4 en 144 pacientes (el 75% de ellos 'naive') randomizados en dos grupos (500 mg de HU o placebo y 200 mg de ddI + 40 mg de d4T). Al inicio la media de ARN era de 4,5 lg/ml y los CD4 de 370/mm3. El punto final primario del estudio era la presencia de <200 copias/ml a las 12 semanas de tratamiento, retirándose los pacientes del grupo de la HU que no lo alcanzaron y ofreciéndose la posibilidad al grupo placebo de sumarse a la HU. Después de 12 semanas de tratamiento, 39/72 (54%) los pacientes del grupo HU tenían < 200 copias/ml comparados a 20/72 (28%) en el grupo placebo (p < .001). Usando un ensayo con un límite de detección de 20 copias/ml, 14/72 (19%) tenían < 20 copias/ml en el grupo HU frente a 6/72 (8%) en el grupo placebo (p = .05). El aumento en CD4 fue menor en el grupo HU (28 ± 13) comparado con el placebo (107 ± 18) (p = .001). A la semana 24, 79% de los pacientes en ambos los grupos mantuvieron viremias < 200 copias/ml. La suma de HU en pacientes que no respondieron al ddI + d4T a la semana 12, producía una disminución de 0.8 lg (± 0.2) en los niveles de ARN-VIH (p < .0001). En conclusión, la combinación de HU con ddI + d4T se asoció con una disminución más profunda en la carga viral HIV y una proporción mayor de paciente con viremia indetectable. Esta combinación podría ser una alternativa rentable a la terapia triple normal en pacientes moderadamente inmunodeprimidos

  • Mejora en la diversidad de CD4 durante un ensayo con HU en combinación con ddI o ddI y d4T.
    Abstract 657 / Sesión 83
    La HU parece inducir un estado de quiescencia de los linfocitos T y los macrófagos en el que la replicación del VIH-1 se suprime; además junto con d4T parece que puede amplificar la apoptosis de las células infectadas por el VIH-1 y reforzar los efectos de ddI o d4T; también reduce los trifosfatos de nucleósidos que se precisan para la replicación del VIH-1. De otro lado la evolución de la infección VIH se caracteriza por la pérdida progresiva de células inmunes como CD45RA, CD45RO, CD45RACD62L. Se plantea un estudio de 1 año para evaluar la seguridad y eficacia de la HU con d4T y ddI valorando los CD4 absolutos y los CD45RA, CD45RO y CD45RA62L. Se presentan resultados preliminares a la semana 20 en 42 pacientes estratificados en diferentes grupos en función de sus recuentos iniciales de CD4, su carga viral y la experiencia previa con antirretrovirales. Se observó que los CD45RA aumentaron un 30% (p < .048), los CD4CD45RA un 140% (p < .016) y los CD45RA62L aumentaron un 222% (p < .054). El aumento global de CD45RO fue mucho más lento. Se concluye que la presencia de HU puede contribuir reforzando las terapias antirretrovirales y permitiendo una reconstitución del sistema inmune.


La mayoría de los estudios clínicos existentes se han realizado asociando la HU con ddI y/o d4T y existen pocos estudios en los que se utilice conjuntamente con algún IP. Es común a todos ellos que se observe un descenso mantenido de la carga viral y un aumento moderado de los CD4. Pueden revestir especial interés las aportaciones del grupo de estudio del doctor Lori, en los que los resultados obtenidos en un número escaso de pacientes que habían sido infectados pocos meses atrás y que recibieron durante un promedio de 9 meses HU+ ddI + indinavir presentaban carga viral indetectable (CV media inicial cercana al medio millón de copias/ml) y sin rebote viral a los 17 meses, un aumento promedio de 166 CD4/ml y una mejor preservación del sistema inmune que pacientes que en condiciones similares no habían sido tratados. Otro estudio clínico que puede presentar importancia es el presentado por el grupo de la cohorte VIH suiza que es el primer estudio placebo controlado que se presenta sobre HU. En este estudio, 144 pacientes de dividieron aleatoriamente en 2 grupos cada uno de 72 pacientes los cuales recibían 200 mg de ddI dos veces al día y 40 mg de d4T dos veces al día; a uno de los grupos se administraba HU en dosis de 500 mg 2 veces al día y al otro grupo un placebo en vez de HU. Los resultados obtenidos se valoraron a los 3 meses mediante la detección de carga viral (menor de 200 copias/ml y menor de 20 copias/ml y descenso medio en log10 del ARN del VIH) y el aumento medio de linfocitos T CD4. En el grupo de la HU 39 de 72 pacientes tenían carga viral <200 mientras que el grupo placebo sólo la tenían 20 de 72; 14 de 72 pacientes tenían carga viral <20 en el grupo de la HU y 6 de 72 en el placebo; el descenso medio del ARN del VIH fue de -2,3 lg10 para el grupo de la HU y de -1,7 en el placebo. Por el contrario, como se esperaba, el aumento medio de CD4 fue de 28 y 107 CD4 respectivamente. Todos los valores se consideraron significativos y demuestran con un grupo controlado los datos que ya se conocían con respecto a la HU.
Se piensa que próximamente se deberían desarrollar estudios con mayor número de pacientes y mejor controlados que permitan establecer la dosis idónea de HU, su pauta de administración y en qué pacientes puede ser útil. Los datos actuales parecen apuntar que la HU puede ser útil en fases tempranas de la infección y, tal vez, en los pacientes en los que han fallado otros tratamientos la HU pueda tener un hueco en la terapia de rescate. Igualmente puede ser necesario valorar su empleo con otros NRTI como 3TC, con los NNRTI o con IP diferentes de indinavir. Igualmente se precisan más estudios que puedan aclarar qué papel desempeñará a la larga la HU, una droga teóricamente inmunosupresora, en la evolución de la infección

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Tipranavir

Un nuevo inhibidor de la proteasa no peptídico es activo contra cepas resistentes del VIH-1

Tipranavir (PNU-140690) es el primero de una nueva clase de inhibidores de la proteasa del VIH, los IP no peptídicos.

Los resultados de un estudio in vitro que se ha dado a conocer en el 3rd International Workshop on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies celebrado en California sugieren que tipranavir tiene actividad contra cepas del VIH-1 resistentes a cuatro de los IP aprobados (indinavir, ritonavir, nelfinavir, y saquinavir).

Utilizando técnicas fenotípicas para medir la resistencia a los IP, el estudio comparó la actividad anti-VIH de tipranavir en 135 cepas de virus resistentes a los IP aprobados: las cepas utilizadas eran resistentes a como mínimo 1 IP y como máximo a los 4: se demostró que el 90% de los 107 aislados de VIH altamente resistentes (resistentes a 3 ó 4 IP aprobados) eran completamente sensibles a tipranavir, en tanto que el 8% registró un nivel de resistencia intermedio y sólo el 3% eran muy resistentes.

La diferencia en la estructura molecular se piensa que explicaría su actividad contra las cepas de VIH-1 resistentes al resto de IP aprobados, todos ellos peptídicos.

Los estudios clínicos realizados hasta la fecha demuestran que en general tipranavir es bien tolerado: los principales efectos secundarios son de tipo gastrointestinal, principalmente diarrea, que en la mayoría de los casos se ha tratado con éxito con los fármacos usuales para esta indicación.

Están en estudio nuevas investigaciones que ayudarán a clarificar la naturaleza y la probabilidad de desarrollar resistencia a tipranavir (actualmente el fármaco se encuentra en la fase II del proceso de aprobación de la FDA). En caso de confirmarse estos resultados, tipranavir podría suponer una opción para aquellos pacientes cuyo tratamiento antirretroviral esté fracasando por resistencias del VIH a los fármacos disponibles en la actualidad.

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Bibliografía:
  • Tratamientos con antirretrovirales. http://www.ctv.es/USERS/fpardo/vihtto.htm
 

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 Revisado: Septiembre 2018