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COVID 19 REPOSITORIO EN PDF.
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La expresión génica de las vías respiratorias superiores
en niños muestra una respuesta inmune adaptativa robusta
al SARS-CoV-2 A
diferencia de otros virus respiratorios, el SARS-CoV-2
causa desproporcionadamente una enfermedad grave en los
adultos mayores, mientras que la carga de la enfermedad
en los niños es menor. Para investigar si las
diferencias en la respuesta inmune de las vías
respiratorias superiores pueden contribuir a esta
disparidad, comparamos la expresión génica nasofaríngea
en 83 niños (<19 años de edad; 38 con SARS-CoV-2, 11 con
otros virus respiratorios, 34 sin virus) y 154 adultos
mayores (>40 años; 45 con SARSCoV-2, 28 con otros virus
respiratorios, 81 sin virus). La expresión de genes
estimulados por interferón se activa de manera robusta
tanto en niños como en adultos con infección por
SARS-CoV-2 en comparación con los respectivos grupos no
virales, con solo distinciones sutiles. Los niños, sin
embargo, demuestran una regulación al alza marcadamente
mayor de las vías relacionadas con la activación de las
células B y las células T y la señalización de
citoquinas proinflamatorias, incluida la respuesta al
TNF y la producción de IFNγ, IL-2 e IL-4. La
deconvolución de tipo celular confirma un mayor
reclutamiento de células B, y en menor grado de
macrófagos, a la vía aérea superior de los niños. Solo
los niños exhiben una disminución en las proporciones de
células ciliadas, entre los objetivos principales del
SARS-CoV-2, tras la infección. Estos hallazgos
demuestran que los niños provocan una respuesta inmune
innata y especialmente adaptativa más robusta al
SARS-CoV-2
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La enfermedad por covid se puede explicar por las
ciencias de la complejidad
El sistema inmunitario adaptativo es
importante para el control de la mayoría de las
infecciones virales. Los tres componentes fundamentales
del sistema inmunitario adaptativo son las células B (la
fuente de anticuerpos), las células T CD4 y las células
T CD8. El armamentario de células B, células T CD4 y
células T CD8 tiene diferentes roles en diferentes
infecciones virales, y en las vacunas, y por lo tanto es
fundamental estudiar directamente la inmunidad
adaptativa al SARS-CoV-2 para entender COVID-19. El
conocimiento ya está disponible sobre las relaciones
entre las respuestas inmunitarias específicas del
antígeno y la infección por SARS-CoV-2
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Investigando la dinámica del sistema inmunológico del
COVID-19 Enfermedad para el diseño de vacunas y la
reutilización de medicamentos utilizando herramientas
bioinformáticas La
patogénesis de COVID-19 se complica por disfunción
inmune. El impacto de la terapia basada en el sistema
inmunitario en pacientes con COVID-19 ha sido bien
documentado, con algunos estudios notables sobre el uso
de medicamentos anticitoquinas. Sin embargo, la
complejidad de los fenotipos de la enfermedad, la
heterogeneidad de los pacientes y la calidad variable de
la evidencia de los estudios de inmunoterapia
proporcionan problemas en la toma de decisiones
clínicas. Esta revisión busca ayudar a la toma de
decisiones terapéuticas al proporcionar una visión
general de las respuestas inmunológicas contra la
enfermedad COVID-19 que pueden contribuir a la gravedad
de la enfermedad. Hemos discutido ampliamente los
métodos teranósticos para la detección de COVID-19. Con
los avances en la tecnología, la bioinformática ha
llevado los estudios a un nivel superior. El documento
también discute la aplicación de herramientas de
bioinformática y aprendizaje automático para el
diagnóstico, el diseño de vacunas y la reutilización de
medicamentos contra el SARS-CoV-2.
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Resultados falsos positivos con SARS-CoV-2 pruebas
RT-PCR y cómo evaluar un Prueba positiva para la
posibilidad de un resultado falso positivo
Aunque hay una diferencia de arios registros en la
sensibilidad de las
diferentes pruebas RTPCR para recoger el ARN viral,
muchos tienen suficiente sensibilidad analítica para
detectar una
carga viral durante la etapa preinfecciosa en individuos
infectados. 1–6 Sin embargo, ninguna de las pruebas
tiene suficiente sensibilidad clínica para detectar el
virus durante los primeros días después de la infección,
ni son 100% sensibles en el momento de la infectividad.
7,8 Mucho ha sido escrito sobre el tema de las pruebas
RTPCR falsas negativas en personas sintomáticas,
presintomáticas y sintomáticas infectadas con el virus.
7,8 Se ha publicado menos sobre el problema de los
falsos positivos rt-PCR
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Resultados del desarrollo neurológico a 1 año en bebés
de madres que dieron positivo para SARS-CoV-2 durante el
embarazo En este estudio de cohorte de
7772 bebés nacidos durante la pandemia de COVID-19, los
nacidos de las 222 madres con una prueba positiva de
reacción en cadena de la polimerasa del SARS-CoV-2
durante el embarazo tenían más probabilidades de recibir
un diagnóstico de desarrollo neurológico en los primeros
12 meses después del parto, incluso después de tener en
cuenta el parto prematuro.
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SARS-CoV-2 y el papel de la transmisión orofecal:
resumen de la evidencia en: Análisis de la dinámica de
transmisión de COVID-19: una revisión abierta de la
evidencia Varias pruebas observacionales
y mecanicistas presentadas a lo largo de este resumen de
evidencia, apoyan la hipótesis de que el SARS-CoV-2
puede infectar al ser eliminado del tracto
gastrointestinal humano. Política La política debe hacer
hincapié en la vigilancia rutinaria de los alimentos,
las aguas residuales y los efluentes. La importancia de
las estrictas medidas de higiene.
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El azul de metileno es un inhibidor inespecífico de la
interacción proteína-proteína con potencial de
reutilización como antiviral para COVID-19
Hemos identificado previamente el azul de
metileno, un colorante tricíclico de fenotiazina
aprobado para uso clínico para el tratamiento de la
metahemoglobinemia y utilizado para otras aplicaciones
médicas, como un pequeño ‐inhibidor molecular de la
interacción proteína-proteína (IBP) entre la proteína
espiga del coronavirus SARS-CoV-2 y la ECA2, la primera
crítica paso del apego y entrada de este coronavirus
responsable de la pandemia del COVID19. Aquí, mostramos
que la concentración de azul de metileno inhibe este IBP
para la proteína espiga de la cepa original, así como
para las de las variantes de preocupaciones como el
mutante D614G y delta (B.1.617.2) con IC50 en el rango
micromolar bajo (1-5 μM). El azul de metileno también
mostró actividad promiscua e inhibió varios otros IBP de
proteínas virales (por ejemplo, HCoV-NL63 – ACE2, virus
de la hepatitis C E – CD81) así como otros (por ejemplo,
IL‐2 – IL‐2R ) con potencia similar. A pesar de esta no
especificidad, el azul de metileno inhibió la entrada de
pseudovirus portadores de la proteína espiga del SARS.
CoV-2 en células huésped que expresan hACE2 tanto para
la cepa original como para la variante delta. También
bloqueó la replicación del virus SARSCoV-2 (B.1.5) en
células Vero E6 con un IC50 en el rango micromolar bajo
(1,7 μM) cuando se ensayó mediante PCR cuantitativa del
ARN viral. Por lo tanto, mientras que parece ser un
inhibidor promiscuo del IBP con baja actividad
micromolar y tiene un índice terapéutico relativamente
estrecho, el azul de metileno inhibe la entrada y
replicación del SARS-CoV-2, incluyendo varias de sus
variantes mutantes, y tiene potencial como posible
económico, de amplio espectro, por vía oral antiviral
bioactivo de molécula pequeña para la prevención y el
tratamiento de covid-19.
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La influencia del pH en la infección por SARS-CoV-2 y la
gravedad de covid-19 El
coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave
(SARS-CoV-2) puede infectar una amplia gama de tejidos
humanos mediante el uso de laenzima convertidora de
angiotensina del receptor del huésped 2 (ACE2). Los
individuos con comorbilidades asociadas con COVID-19
grave muestran niveles más altos de ACE2 en los pulmones
en comparación con aquellos sin comorbilidades, y
afecciones como el estrés celular, los niveles elevados
de glucosa y la hipoxia también pueden aumentar la
expresión de ACE2. Aquí mostramos que los pacientes con
esófago de Barrett (BE) tienen una mayor expresión de
ACE2 en los tejidos de BE en comparación con el esófago
escamoso normal, y que el pH más bajo asociado con BE
puede impulsar este aumento en la expresión. Los
monocitos primarios humanos cultivados en pH reducido
mostraron un aumento de la expresión de ACE2 y la carga
viral tras la infección por SARS-CoV-2. También
mostramos en dos cohortes independientes de pacientes
con COVID-19 que el uso previo de inhibidores de la
bomba de protones se asocia con un riesgo de muerte de 2
a 3 veces mayor en comparación con aquellos que no usan
los medicamentos. Nuestro trabajo sugiere que el pH
tiene una gran influencia en la infección por SARS-CoV-2
y la gravedad de COVID-19.
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El SARS-CoV-2 como desencadenante instrumental de la
autoinmunidad La autoinmunidad
puede ser generada por una variedad de factores al crear
un estado hiperestimulado del sistema inmunológico. Hace
tiempo que se estableció que los virus son un componente
sustancial de los factores ambientales que contribuyen a
la producción de anticuerpos autoinmunes, así como a las
enfermedades autoinmunes. El virus de Epstein-Barr
(EBV), el citomegalovirus (CMV) y el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) son virus que retienen
estas capacidades autoinmunes. De manera similar, el
SARS-CoV-2 puede contarse con manifestaciones similares,
ya que numerosos registros demuestran la probabilidad de
que los pacientes con COVID-19 desarrollen múltiples
tipos de autoanticuerpos y enfermedades autoinmunes. En
esta revisión, nos enfocamos en la asociación entre
COVID19 y el sistema inmunológico con respecto a la
tendencia de los pacientes a desarrollar más de 15 tipos
separados de autoanticuerpos y más de 10 enfermedades
autoinmunes distintas. Una manifestación adicional de
autoinmunidad puede ser uno de los síntomas iniciales
comunes en pacientes con COVID-19, la anosmia, la
pérdida completa de la capacidad del sentido del olfato
y otras alteraciones olfativas. Resumimos el
conocimiento actual sobre los principales mecanismos que
pueden contribuir al desarrollo de la autoinmunidad en
la enfermedad: la capacidad del SARS-CoV-2 para
hiperestimular el sistema inmunitario, inducir la
formación de trampas extracelulares de neutrófilos
excesivas con respuestas de citoquinas asociadas a
neutrófilos y la semejanza entre los componentes propios
del huésped y el virus. Además, examinaremos el riesgo
potencial de COVID-19 en los nuevos brotes de
enfermedades autoinmunes, como el síndrome
antifosfolípido, el síndrome de Guillain-Barré, la
enfermedad de Kawasaki y muchas otras. Es de gran
importancia reconocer esas manifestaciones autoinmunes
de COVID-19 para enfrentar adecuadamente sus resultados
en la pandemia en curso y el período posterior a la
pandemia a largo plazo. Por último, una vacuna eficaz
contra el SARS-CoV-2 puede ser la mejor solución para
hacer frente a la pandemia en curso. Discutiremos la
nueva estrategia de vacunación con ARN mensajero con
énfasis en las implicaciones de autoinmunidad. Es de
gran importancia reconocer esas manifestaciones
autoinmunes de COVID-19 para enfrentar adecuadamente sus
resultados en la pandemia en curso y el período
posterior a la pandemia a largo plazo. Por último, una
vacuna eficaz contra el SARS-CoV-2 puede ser la mejor
solución para hacer frente a la pandemia en curso.
Discutiremos la nueva estrategia de vacunación con ARN
mensajero con énfasis en las implicaciones de
autoinmunidad. Es de gran importancia reconocer esas
manifestaciones autoinmunes de COVID-19 para enfrentar
adecuadamente sus resultados en la pandemia en curso y
el período posterior a la pandemia a largo plazo. Por
último, una vacuna eficaz contra el SARSCoV-2 puede ser
la mejor solución para hacer frente a la pandemia en
curso. Discutiremos la nueva estrategia de vacunación
con ARN mensajero con énfasis en las implicaciones de
autoinmunidad.
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Detección genética de variantes de TLR7 en hombres
jóvenes y previamente sanos con COVID-19 grave
Una proporción de pacientes
con COVID-19 desarrollan lesión pulmonar fatal e
insuficiencia multiorgánica debido a procesos
inflamatorios sistémicos inmunes al huésped
desencadenados por la infección viral (1). La edad
avanzada, el sexo masculino y las enfermedades crónicas
como la diabetes y la obesidad son comunes en pacientes
con formas más graves de COVID-19 (2–4). Sin embargo,
estos factores de riesgo no pueden explicar por qué la
enfermedad crítica también ocurre en individuos jóvenes
(menores de 50 años) y aparentemente sanos. En los
últimos meses, varias publicaciones han identificado
loci y genes asociados con la susceptibilidad a COVID-19
para COVID-19 grave mediante el uso de estudios
integrales de GWAS o análisis de genoma, exoma o genes
candidatos (5). Sin embargo, la mayoría de estos alelos
de susceptibilidad mostraron valores de riesgo demasiado
bajos (odds ratio <2) para ser considerados como
marcadores genómicos predictivos. Algunos de los los
reportados incluyen el grupo sanguíneo ABO (6, 7), ACE2
(8), TMPRSS2 (8), varios alelos HLA (5, 9), APOE (10) e
IFITM3 (11 ). Por otro lado, las variantes raras en los
genes que codifican para los miembros de la vía del
interferón tipo I / III (IFN) mostraron un mayor riesgo
estimado de COVID-19 grave (12, 13). En julio de 2020,
se notificaron variantes raras y deletéreas de la línea
germinal en el gen del receptor 7 tipo Toll cromosómico
X (TLR7) en hombres jóvenes y, por lo demás, sanos con
COVID-19 grave. En estos dos pares de hermanos, la
secuenciación rápida del exoma completo identificó tanto
una deleción de 4 nucleótidos heredada por la madre
[c.2129_2132del; p.(Gln710Argfs*18)] como una variante
sin sentido [c.2383G>T; p.(Val795Phe)]. Ambas variantes
se asociaron con respuestas alteradas de IFN tipo I y II
tras la estimulación con el agonista TLR7 imiquimod, lo
que respalda la importancia de la señalización TLR7
intacta en la patogénesis de COVID-19 (13). Más
recientemente, estos hallazgos se replicaron en un
estudio de cohorte italiano independiente de hombres de
<60 años de edad con COVID-19 grave (79 casos graves
frente a 77 casos de control), que mostró que el 2,1% de
los hombres gravemente afectados albergaban variantes
deletéreas de TLR7 en comparación con ninguno de los
participantes asintomáticos. Se demostró que estas
variantes disminuyen la transcripción de genes
relacionados con IFN tipo I y II en células
mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes
tratados con imiquimod, lo que respalda una pérdida del
efecto de la función (14). En seguimiento del reciente
descubrimiento de la deficiencia de TLR7 en pacientes
con COVID-19 grave, nuestro objetivo fue determinar
prospectivamente la presencia de variantes de TLR7 en
hombres jóvenes y previamente sanos con COVID-19 grave.
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Prevalencia y durabilidad de los anticuerpos contra el
SARS-CoV-2 Entre los adultos estadounidenses no
vacunados por historia de COVID-19
A partir del 28 de diciembre de 2021,
aproximadamente el 27% de la población de EE.UU. no
estaba vacunada contra el SARS-CoV-2,1, pero la
prevalencia de la inmunidad natural sigue siendo
desconocida. Los estudios de donantes de sangre pueden
tenerbias de selección y desinformarinformación clínica.
2 La infección previa por COVID-19 es un posible
sustituto de la inmunidad natural, pero 1 estudio
sugirió que el 36% de los individuos recuperados por
COVID son serológicos no respondedores. 3 Incluso entre
las personas que desarrollan anticuerpos, la durabilidad
de esta respuesta se conoce cada 6 meses. Caracterizamos
la inmunidad natural y la durabilidad a largo plazo
entre los individuos no vacunados que utilizan
anticuerposanti-espigatos, la primera línea de defensa
contra el SARS-CoV-2
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Las estimaciones del ruido del conjunto de genes
destacan las vías críticas y predicen la gravedad de la
enfermedad en H1N1, COVID-19 y la mortalidad en
pacientes con sepsis
Encontrar nuevos biomarcadores para patologías humanas y
predecir los resultados clínicos para los pacientes es
un desafío. Esto se deriva de la respuesta heterogénea
de los individuos a la enfermedad y se refleja en la
variabilidad interindividual de las respuestas de
expresión génica que oscurece el análisis diferencial de
la expresión génica. Aquí, desarrollamos un enfoque
alternativo que podría aplicarse para diseccionar los
cambios moleculares asociados a la enfermedad. Definimos
el ruido del conjunto de genes como una medida que
representa una varianza para una colección de genes que
codifican para miembros de vías biológicas conocidas o
subunidades de complejos de proteínas anotadas y
calculadas dentro de un individuo. El ruido del conjunto
génico permite la identificación e interpretación
holística del desequilibrio de la expresión génica a
nivel de redes y sistemas genéticos. Al comparar los
datos de expresión génica de pacientes con COVID-19,
H1N1 y sepsis, identificamos alteraciones comunes en una
serie de vías y complejos de proteínas relevantes para
la patología de la sepsis. Entre otros, estos incluyen
el complejo de cadena respiratoria mitocondrial I y los
peroxisomas. Esto sugiere un efecto Warburg y el estrés
oxidativo como características comunes de la respuesta
inmune huésped-patógeno. Finalmente, demostramos que el
ruido del conjunto de genes podría aplicarse con éxito
para la predicción del resultado clínico, es decir, la
mortalidad de los pacientes. Por lo tanto, concluimos
que el ruido de conjunto de genes representa un enfoque
prometedor para la investigación de los mecanismos
moleculares de la patología a través de un prisma de
alteraciones en la expresión coherente de los circuitos
génicos.
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Caracterización clínica, molecular y epidemiológica del
virus SARS CoV-2 y la enfermedad por coronavirus 2019
(COVID-19), una revisión exhaustiva de la literatura.
El origen específico de esta
nueva pandemia no se comprende totalmente. Al comienzo
del brote, se creía que se produjo un salto viral entre
un animal salvaje y un ser humano en uno de los mercados
húmedos más poblados de Wuhan, China durante noviembre
de 2019. Las investigaciones adicionales se centraron en
identificar qué animales eran responsables de estas
nuevas enfermedades zoonóticas Aunque todavía no está
claro qué animal es el huésped intermediario, es bien
sabido que los murciélagos son los principales
reservorios de este tipo de virus y probablemente
surgieron en una de las granjas locales de animales
salvajes ( Giri et al. , 2020 ; Lorusso et al., 2020 ).
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El ARN del SARS-CoV-2 de transcripción inversa puede
integrarse en el genoma de células humanas cultivadas y
puede expresarse en tejidos derivados de pacientes
Un problema no resuelto de la
enfermedad del SARS-CoV-2 es que los pacientes a menudo
permanecen positivos para el ARN viral detectado por PCR
muchas semanas después de la infección inicial en
ausencia de evidencia de replicación viral. Mostramos
aquí que el ARN del SARS-CoV-2 puede transcribirse de
forma inversa e integrarse en el genoma de la célula
infectada y expresarse como transcripciones quiméricas
que fusionan secuencias virales con celulares. Es
importante destacar que tales transcripciones quiméricas
se detectan en tejidos derivados de pacientes. Nuestros
datos sugieren que, en algunos tejidos de pacientes, la
mayoría de todas las transcripciones virales se derivan
de secuencias integradas. Nuestros datos brindan una
idea de las consecuencias de las infecciones por
SARS-CoV-2 que pueden ayudar a explicar por qué los
pacientes pueden continuar produciendo ARN viral después
de la recuperación.
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Propiedades estructurales y funcionales de la proteína
espiga del SARS-CoV-2: desarrollo potencial de fármacos
antivirus para COVID-19
La enfermedad por coronavirus 2019 es una
enfermedad infecciosa emergente que actualmente se
propaga por todo el mundo. Es causada por un nuevo
coronavirus, el síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2 (SARS-CoV-2). La proteína espiga (S) del
SARS-CoV-2, que desempeña un papel clave en el proceso
de reconocimiento de receptores y fusión de la membrana
celular, está compuesta por dos subunidades, S1 y S2. La
subunidad S1 contiene un dominio de unión al receptor
que reconoce y se une a la enzima convertidora de
angiotensina del receptor huésped 2, mientras que la
subunidad S2 media la fusión de la membrana celular
viral formando un haz de seis helicoidales a través del
dominio de repetición de dos heptados. En esta revisión,
destacamos el avance reciente de la investigación en la
estructura, función y desarrollo de medicamentos
antivirus dirigidos a la proteína S
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La proteína espiga del SARS-CoV-2 afecta la función
endotelial a través de la regulación a la baja de ace 2
La infección por SARS-CoV-2
(coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave) se
basa en la unión de la proteína S (glicoproteína Spike)
a la ECA (enzima convertidora de angiotensina) 2 en las
células huésped. El endotelio vascular puede estar
infectado por el SARS-CoV-2,1 que desencadena la
producción de especies reactivas mitocondriales de
oxígeno y el cambio glucolítico. 2 Paradójicamente, ACE2
es protectora en el sistema cardiovascular, y la
proteína SARS-CoV-1 S promueve la lesión pulmonar al
disminuir el nivel de ACE2 en los pulmones infectados. 3
En el estudio actual, mostramos que la proteína S sola
puede dañar las células endoteliales vasculares (CE) al
regular a la baja ACE2 y, en consecuencia, inhibir la
función mitocondrial
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La proteína espiga del SARS-CoV-2 altera la función de
barrera en modelos in vitro de microfluidos 2D estáticos
y 3D de la barrera hematoencefálica humana
A medida que los investigadores de
todo el mundo han centrado su atención en comprender el
SARS-CoV-2, la imagen que emerge es la de un virus que
tiene efectos graves en la vasculatura en múltiples
sistemas de órganos, incluida la vasculatura cerebral.
Los efectos observados en el sistema nervioso central
incluyen síntomas neurológicos (dolor de cabeza,
náuseas, mareos), formación de microcoágulos fatales y,
en casos raros, encefalitis. Sin embargo, nuestra
comprensión de cómo el virus causa estos síntomas
neurológicos leves a graves y cómo se ve afectada la
vasculatura cerebral sigue sin estar clara. Por lo
tanto, los resultados presentados en este informe
exploraron si se podían observar resultados nocivos de
la proteína de pico viral SARS-CoV-2 en células
endoteliales microvasculares primarias del cerebro
humano (hBMVEC). La proteína espiga, que juega un papel
clave en el reconocimiento del receptor, está formado
por la subunidad S1 que contiene un dominio de unión al
receptor (RBD) y la subunidad S2. Primero, utilizando
tejido cerebral post mortem, mostramos que la enzima
convertidora de angiotensina 2 o ACE2 (un objetivo de
unión conocido para la proteína de pico SARS-CoV-2), se
expresa de manera ubicua en varios calibres de vasos en
la corteza frontal. Además, la expresión de ACE2 aumentó
en casos de hipertensión y demencia. ACE2 también fue
detectable en hBMVEC primarios mantenidos en condiciones
de cultivo celular. El análisis de la viabilidad celular
reveló que ni el S1, S2 o una forma truncada del S1 que
contenía solo el RBD tenían efectos mínimos sobre la
viabilidad de hBMVEC dentro de una ventana de exposición
de 48 h. Introducción de proteínas de espiga a mostramos
que la enzima convertidora de angiotensina 2 o ACE2 (un
objetivo de unión conocido para la proteína de punta
SARS-CoV-2), se expresa de manera ubicua en varios
calibres de vasos en la corteza frontal. Además, la
expresión de ACE2 aumentó en casos de hipertensión y
demencia. ACE2 también fue detectable en hBMVEC
primarios mantenidos en condiciones de cultivo celular.
El análisis de la viabilidad celular reveló que ni el
S1, S2 o una forma truncada del S1 que contenía solo el
RBD tenían efectos mínimos sobre la viabilidad de hBMVEC
dentro de una ventana de exposición de 48 h.
Introducción de proteínas de espiga a mostramos que la
enzima convertidora de angiotensina 2 o ACE2 (un
objetivo de unión conocido para la proteína de punta
SARS-CoV-2), se expresa de manera ubicua en varios
calibres de vasos en la corteza frontal. Además, la
expresión de ACE2 aumentó en casos de hipertensión y
demencia. ACE2 también fue detectable en hBMVEC
primarios mantenidos en condiciones de cultivo celular.
El análisis de la viabilidad celular reveló que ni el
S1, S2 o una forma truncada del S1 que contenía solo el
RBD tenían efectos mínimos sobre la viabilidad de hBMVEC
dentro de una ventana de exposición de 48 h.
Introducción de proteínas de espiga a ACE2 también fue
detectable en hBMVEC primarios mantenidos en condiciones
de cultivo celular. El análisis de la viabilidad celular
reveló que ni el S1, S2 o una forma truncada del S1 que
contenía solo el RBD tenían efectos mínimos sobre la
viabilidad de hBMVEC dentro de una ventana de exposición
de 48 h. Introducción de proteínas de espiga a ACE2
también fue detectable en hBMVEC primarios mantenidos en
condiciones de cultivo celular. El análisis de la
viabilidad celular reveló que ni el S1, S2 o una forma
truncada del S1 que contenía solo el RBD tenían efectos
mínimos sobre la viabilidad de hBMVEC dentro de una
ventana de exposición de 48 h. Introducción de proteínas
de espiga aLos modelos in vitro de la barrera
hematoencefálica (BBB) mostraron cambios significativos
en las propiedades de barrera. La clave de nuestros
hallazgos es la demostración de que S1 promueve la
pérdida de integridad de la barrera en un modelo
microfluídico 3D avanzado de la BBB humana, una
plataforma que se asemeja más a las condiciones
fisiológicas en esta interfaz del SNC. La evidencia
proporcionada sugiere que las proteínas de punta del
SARS-CoV-2 desencadenan una respuesta proinflamatoria en
las células endoteliales del cerebro que pueden
contribuir a un estado alterado de la función BBB.
Juntos, estos resultados son los primeros en mostrar el
impacto directo que la proteína del pico del SARS-CoV-2
podría tener en las células endoteliales del cerebro;
ofreciendo así una explicación plausible de las
consecuencias neurológicas observadas en pacientes con
COVID-19
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La proteína S1 del SARS-CoV-2 cruza la barrera
hematoencefálica en ratones
No está claro si el síndrome respiratorio
agudo severo coronavirus 2, que causa la enfermedad por
coronavirus 2019, puede ingresar al cerebro. El
coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo se
une a las células a través de la subunidad S1 de su
proteína de punta. Mostramos que el S1 radioyodado
inyectado por vía intravenosa (I-S1) cruzó fácilmente la
barrera hematoencefálica en ratones macho, fue absorbido
por regiones del cerebro y entró en el espacio cerebral
parenquimatoso. I-S1 también fue absorbido por el
pulmón, el bazo, el riñón y el hígado. El I-S1
administrado por vía intranasal también entró en el
cerebro, aunque a niveles aproximadamente diez veces más
bajos que después de la administración intravenosa.
APOEel genotipo y el sexo no afectaron la absorción de
I-S1 en todo el cerebro, pero tuvieron efectos variables
en la absorción por el bulbo olfatorio, el hígado, el
bazo y los riñones. La absorción de I-S1 en el hipocampo
y el bulbo olfatorio se redujo por la inflamación
inducida por lipopolisacáridos. Los estudios
mecanísticos indicaron que I-S1 cruza la barrera
hematoencefálica por transcitosis adsortiva y que la
enzima convertidora de angiotensina 2 murina está
involucrada en la captación del cerebro y los pulmones,
pero no en la captación del riñón, el hígado o el bazo.
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LA
CASCADA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Y EL SARS-CoV-2
LA ENZIMA ACE2: DE CÓMPLICE DEL VIRUS A AMIGA
PROTECTORA. LA ACTIVACIÓN DE LA VÍA ALTERNA DEL SISTEMA
RENINA- ANGIOTENSINA....
El eje Renina-Angiotensina-Aldosterona constituye un
sistema endocrino muy importante en la regulación de la
presión arterial y el balance hidroelectrolítico del
organismo, así como de otras funciones fisiológicas en
los seres vivos. Los trastornos en su regulación, se
consideran uno de los mayores factores en el desarrollo
de patologías del riñón y del sistema cardiovascular. La
vía clásica comprende el angiotensinógeno, una proteína
secretada por el hígado, la cual es escindida por la
enzima renina, producida principalmente por el riñón en
las células yuxtaglomerulares, para convertirse en un
decapéptido, la Angiotensina I, que por la acción de la
enzima convertidora 1 (ACE1) se transforma en un péptido
activo la Angiotensina II, que se une al receptor ATR1
con acciones deletéreas como vasoconstricción, retención
de agua y sodio, incremento del estrés oxidativo,
inflamación y fibrosis y al receptor ATR2 de acciones
antagónicas. Por otra parte, la enzima convertidora 2
(ACE2), que se expresa en los vasos sanguíneos, pulmón,
riñón y otros órganos, transforma las angiotensinas I y
II y las convierte en pequeños péptidos (angiotensina
1-9 y 1-7) que constituyen la vía alterna, que con sus
acciones contrarrestan los efectos de la angiotensina
II, produciendo vasodilatación a través de la liberación
de óxido nítrico en las células endoteliales,
natriuresis y diuresis, reducción del estrés oxidativo,
acción anti-inflamatoria y disminución de la fibrosis.
(Bitker L et al. 2019)
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El papel de ACE2 en el sistema renina-angiotensina:
etiología y terapia de COVID-19 desde una perspectiva
farmacéutica La enzima
convertidora de angiotensina-2 (ACE2), un elemento clave
del sistema renina-angiotensina (RAS), no solo es el
objetivo directo de la infección por el virus sars-Cov-2
humano, sino que es al mismo tiempo la raíz de los
complejos eventos patogénicos de COVID-19. Desde una
perspectiva farmacéutica, varias clases establecidas de
medicamentos están involucradas en diferentes fases de
la enfermedad. A partir de sus mecanismos de acción
conocidos, se espera que pronto se delinee una
comprensión integral de COVID-19. Se dispone de un
conjunto de medicamentos probados para hacer frente al
menos a algunas de las patologías implicadas. Para
volver a la vida normal, las vacunas y la amplia
consideración de las medidas higiénicas deben
complementarse con medicamentos eficaces para tratar las
infecciones virales transmitidas por el aire. Los
esquemas terapéuticos basados en una comprensión
integral de la enfermedad incluirán combinaciones de
medicamentos compuestos tanto por fármacos establecidos
como por nuevos fármacos actualmente en desarrollo
-
Una compuerta de glicano controla la apertura de la
proteína espiga del SARS-CoV-2
La infección por SARS-CoV-2 se
controla mediante la apertura del dominio de unión al
receptor de proteína espiga (RBD), que pasa de un estado
"hacia abajo" protegido por glicanos a un estado
expuesto "hacia arriba" para unirse al receptor humano
de la enzima convertidor de angiotensina 2 e infectar
las células. Si bien se han obtenido instantáneas de los
estados "arriba" y "abajo" mediante microscopía
crio-electrónica y crio-tomografía electrónica, los
detalles de la transición de apertura RBD evaden la
caracterización experimental. Aquí, más de 130 μ de
simulaciones de conjunto ponderado del ectodominio de
pico totalmente glicosilado nos permiten caracterizar
más de 300 vías de apertura RBD continuas y
cinéticamente imparciales. Junto con el análisis de
ManifoldEM de los datos de microscopía crio-electrónica
y los experimentos de interferometría de biocapa,
revelamos un papel de GATILLO para el N-glicano en la
posición N343, lo que facilita la apertura de RBD.
También participan los residuos D405, R408 y D427. La
caracterización a nivel atómico del mecanismo de
activación de picos glicosilados proporcionado en este
documento representa un estudio histórico para
simulaciones de vías de conjunto y ofrece una base para
comprender los mecanismos fundamentales de Entrada e
infección viral por SARS-CoV-2
-
Anticuerpos anormales contra los carbohidratos propios
en pacientes infectados por SARS-CoV-2 Las
diferencias más distintivas y notables en los pacientes
con COVID-19 en relación con los sujetos de control
fueron anticuerpos inusualmente altos contra numerosos
carbohidratos propios, incluidos gangliósidos, glicanos
ligados a N, derivados de LacNAc (LNnO), grupo sanguíneo
H1 y sialyl Lewis X. En muchos casos, las señales de
anticuerpos observadas en pacientes con COVID-19 fueron
más de 20 veces más altas que la señal más grande en el
grupo de control. En el caso de LNnO, la mayor señal de
paciente con COVID-19 fue 154 veces mayor que la señal
de control más alta para ese glicano. Los
anti-anticuerpos a un pequeño subconjunto de
gangliósidos se han reportado previamente en varios
pacientes con COVID19. 33, 62, 63 Nuestro estudio
proporciona más apoyo a esas observaciones y descubre
anticuerpos contra una variedad mucho mayor de
gangliósidos / glicolípidos delo que se informó
anteriormente. Además de estos, también informamos
muchos anticuerpos anormalmente altos contra los
glicanos ligados a N, LNnO, grupo sanguíneo H1 y sialyl
Lewis X, que no se han informado previamente en
pacientes con COVID19. Tomados en conjunto, nuestros
resultados demuestran una respuesta más extensa a los
autoglicanos en una proporción mucho mayor de Pacientes
con COVID-19 de lo que se conocía anteriormente.. Un
mecanismo para la inducción implica el mimetismo
molecular. Ciertos patógenos producen glicanos que son
similares a los glicanos humanos. Debido a la similitud
en la estructura ,estos glicanos pueden desencadenar
autoanticuerpos. Otra vía para la inducción de
anticuerpos contra los autoglicanos ocurre cuando los
patógenos utilizan la maquinaria de glicosilación del
huésped para decorar su superficie con glicanos
huéspedes. Si bien este proceso es utilizado a menudo
por el virus para enmascararse del sistema inmunológico,
puede ocurrir una respuesta que conduzca a
autoanticuerpos.
-
SARS-CoV-2, el virus autoinmune
Cada vez hay más pruebas
acumuladas desde el año pasado sobre el brote de la
pandemia de la enfermedad por el virus corona 2019
(COVID-19), lo que sugiere una fuerte asociación entre
la infección por el síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la autoinmunidad. Los
síntomas inflamatorios / autoinmunitarios informados por
los pacientes, la aparición de autoanticuerpos
circulantes y el diagnóstico de diversas enfermedades
autoinmunes definidas en un subgrupo de pacientes
infectados con SARS-CoV-2, indican el efecto crítico y
fundamental del virus SARS-CoV-2. sobre la inmunidad
humana, y su capacidad para desencadenar trastornos
autoinmunitarios, en sujetos genéticamente
predispuestos. I
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Polimorfismo de ACE2 y susceptibilidad a la infección
por SARS-CoV-2 y gravedad de COVID-19
El síndrome respiratorio agudo
severo del virus ARN coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es
responsable de la enfermedad por coronavirus 2019
(COVID-19). La entrada celular está mediada por la
enzima convertidora de angiotensina II humana (ACE2). La
ACE2 y su enzima convertidora de angiotensina I ( ECA )
homóloga cercana se discuten actualmente como genes
candidatos, en los que los polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) podrían alterar la unión o entrada de
SARS-CoV-2 y aumentar el daño tisular en el pulmón u
otros órganos. Esto podría aumentar la susceptibilidad a
la infección por SARS-CoV-2 y la gravedad de COVID19.
-
Desarrollo de autoanticuerpos ACE2 después de la
infección por SARS-CoV-2
El SARS-CoV-2 causa un espectro de
síntomas conocidos colectivamente como COVID-19 y pueden
variar desde una infección asintomática hasta una
enfermedad grave. Tanto los pacientes con COVID19
sintomáticos como asintomáticos pueden tener síntomas de
larga duración una vez que la infección ha desaparecido
[ 1 ]. Los efectos duraderos se han denominado "Covid
prolongado", pero más recientemente, el síndrome se
conoce como secuelas posaguda de la infección por
SARS-CoV-2 (PASC). Se desconoce la causa de estos
síntomas. Dado que no se requieren síntomas agudos para
desarrollar PASC, es probable que la causa no se deba a
una lesión tisular directa relacionada con la infección.
Muchas de las manifestaciones del COVID-19 agudo son
causadas por la sobreactivación del sistema inmunológico
más que por los efectos directos del virus en el tejido
del huésped [ 2]. Un mecanismo propuesto para la
activación del sistema inmunológico de forma aguda es la
inducción del sistema renina angiotensina. La enzima
ACE2 es el receptor viral del virus SARS-CoV-2 y se
expresa tanto en forma unida a la membrana como soluble.
La función biológica de ACE2 es convertir el octapéptido
angiotensina II (Ang II) en angiotensina (1-7). La Ang
II se une al receptor AT1 para producir activación
inmunitaria y otros efectos [ 3 , 4 ]. Ang (1-7) se une
al receptor Mas para disminuir la inflamación y producir
otros efectos [ 5]. Por tanto, la presencia de niveles
más altos de proteína ACE2 disminuye los efectos
mediados por la activación del receptor AT1, incluida la
activación inmunitaria (es decir, el aumento de la
actividad ACE2 da como resultado una disminución de la
inflamación). La unión de SARS-CoV-2 a ACE2 da como
resultado una disminución de la actividad de la enzima [
6 ]. El resultado neto es un aumento de la inflamación
durante la infección por SARS-CoV-2. El sistema
inmunológico también está implicado en las secuelas
después de la infección por SARS-CoV-2. Por ejemplo,
antinucleares [ 7 ], antifosfolípidos [ 8 ] y
antiinterferón [ 9] se han encontrado anticuerpos
después de la infección. Si bien el sistema renina
angiotensina (RAS) también podría estar involucrado en
la activación inmune en el entorno crónico, no se ha
descrito un mecanismo para la activación inmune por RAS.
Una posibilidad es que la eliminación persistente de
ACE2 dé como resultado cantidades totales más bajas de
la enzima. El desprendimiento persistente se produce
durante al menos 35 días después de la infección aguda [
10 ] y se asocia con una disminución de la actividad de
la ECA2 unida a la membrana [ 11 ]. Los anticuerpos
contra la ECA2 se identificaron previamente en pacientes
con enfermedades del tejido conectivo, y la IgG
purificada del plasma de estos pacientes puede inhibir
la actividad de la ECA2 [ 12]. Planteamos la hipótesis
de que se desarrolla un autoanticuerpo contra ACE2
después de la infección por SARS-CoV-2. Este anticuerpo
podría disminuir la actividad de la ACE2 tanto soluble
como unida a la membrana, lo que provocaría la
activación de los receptores de Ang II y la activación
del sistema inmunológico. Usamos muestras de pacientes
con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 y controles
para mostrar que un autoanticuerpo contra ACE2 está
presente en algunos pacientes después de la infección,
que los pacientes que tienen anticuerpos ACE2 tienen
menores cantidades de actividad ACE2 soluble y que el
plasma de estos pacientes pueden inhibir la actividad de
ACE2.
-
Diversos autoanticuerpos funcionales en pacientes con
COVID-19 COVID-19 se
manifiesta con un amplio espectro de fenotipos clínicos
que se caracterizan por respuestas inmunes del huésped
exageradas y mal dirigidas 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 .
Aunque la activación inmunitaria innata patológica está
bien documentada en la enfermedad grave 1 , el efecto de
los autoanticuerpos sobre la progresión de la enfermedad
está menos definido. Aquí utilizamos una técnica de
descubrimiento de autoanticuerpos de alto rendimiento
conocida como perfil rápido de antígeno extracelular
7cribar una cohorte de 194 personas infectadas con
SARS-CoV-2, que comprende 172 pacientes con COVID-19 y
22 trabajadores de la salud con enfermedad leve o
infección asintomática, en busca de autoanticuerpos
contra 2770 proteínas extracelulares y secretadas
(miembros del exoproteoma). Encontramos que los
pacientes con COVID-19 exhiben marcados aumentos en las
reactividades de los autoanticuerpos en comparación con
los individuos no infectados y muestran una alta
prevalencia de autoanticuerpos contra las proteínas
inmunomoduladoras (incluidas las citocinas, quimiocinas,
componentes del complemento y proteínas de la superficie
celular). Establecimos que estos autoanticuerpos
perturban la función inmune y deterioran el control
virológico al inhibir la señalización de los
inmunorreceptores y al alterar la composición de las
células inmunes periféricas. y encontró que los
sustitutos de ratón de estos autoanticuerpos aumentan la
gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón de
infección por SARS-CoV-2. Nuestro análisis de
autoanticuerpos contra antígenos asociados a tejidos
reveló asociaciones con características clínicas
específicas. Nuestros hallazgos sugieren un papel
patológico de los autoanticuerpos dirigidos por
exoproteomas en COVID-19, con diversos efectos sobre la
funcionalidad inmunológica y asociaciones con los
resultados clínicos.
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El proteoma del SARS-CoV-2 alberga péptidos que pueden
desencadenar respuestas de autoinmunidad: implicaciones
para la infección, la vacunación y la cobertura de la
población
La enfermedad autoinmune ocurre
cuando el cuerpo pierde su tolerancia inmunológica a sus
antígenos (el fracaso de la auto-tolerancia). Los EA
pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo y tres
factores que inducen y perpetúan la enfermedad
autoinmune son la regulación inmunológica obstaculizada,
los factores ambientales y la predisposición genética (
8 - 11 ). Los datos recientes han demostrado que los
factores ambientales, tales como agentes infecciosos
(incluyendo virus, bacterias, parásitos y hongos),
ingredientes alimenticios, y productos químicos tóxicos
contribuyen con más de 70% a la pérdida de la
autotolerancia y, como resultado, la autoinmunidad ( 12
- 14 ). Las enfermedades autoinmunes podrían ser
inducidas por virus ( 15 ). También existen algunas
enfermedades autoinmunes inducidas por bacterias ( 16).
Además, las respuestas inmunitarias a Candida albicans
en los linfocitos de sangre periférica y los líquidos
sinoviales sugirieron que los hongos también pueden
conducir a la autoinmunidad ( 17 ).
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¿Por qué la infección por SARS-CoV-2 induce la
producción de autoanticuerpos? La actual
pandemia de COVID-19 reabre la pregunta de por qué las
infecciones inducen la producción de anticuerpos
naturales (NAbs) que tienen el carácter de
autoanticuerpos (AAbs). Estos originalmente se conocían
como AAbs naturales. Según los datos clínicos, los
pacientes infectados con coronavirus 2 del síndrome
respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) tienen un
espectro limitado de especificidades de AAbs, entre
ellas antifosfolípidos, anti interferón alfa y omega
(ambos son interferones de tipo I), anti-interleucinas,
anti-quimiocinas, anti-52 kDa SSA / Ro y 60 kDa SSA / Ro
ribonucleoproteínas, y anti-cardiolipina AAbs
[1,2,3,4,5,6]. La presencia y el nivel de AAbs
detectados con frecuencia en pacientes con COVID-19 se
asocian significativamente con complicaciones durante la
hospitalización y pronósticos más graves [7].
Generalmente se acepta que la producción de NAbs
dirigida a autoantígenos en individuos sanos es un
proceso natural fijado evolutivamente que surgió por
primera vez en peces cartilaginosos. Se cree que su IgM
pentamérica actúa como un defensor de primera línea
innato e independiente de T hasta que se pueda
desarrollar una respuesta específica del antígeno [9]..
Las principales características de los NAbs, la mayoría
de los cuales son del isotipo IgM, son polirreactivos
con baja afinidad de unión pero alta avidez. Esta
situación, en humanos, se demuestra claramente después
de la infección por SARS-CoV-2. El tercer grupo de NAbs,
dirigido a los autoantígenos, se produce durante la fase
de inmunidad adaptativa sobre la base de la llamada
inmunidad entrenada, que se definió como memoria inmune
innata [27,28,29]. La regulación de los procesos inmunes
en la fase de la respuesta inmune adaptativa parece ser
el papel dominante de este tercer grupo de NAbs. La
inducción y regulación incorrectamente procesadas de la
inmunidad adaptativa por mecanismos inmunes innatos
pueden contribuir a un estado hiperinflamatorio crónico
o a la incapacidad de mantener la homeostasis, los
cuales pueden provocar daño tisular e insuficiencia
orgánica. Aunque las células B1 humanas y sus subtipos
no están definidos fenotípicamente con precisión
[30,31], es probable que el modelo de categorización de
NAbs descrito anteriormente pueda, con cierta
probabilidad, aplicarse a los humanos
INMUNIDAD INNATA, HUMORAL Y ADAPTATIVA
-
IgA e IgG de reactividad cruzada amplia contra
coronavirus humanos en la leche inducidos por la
vacunación e infección por COVID-19
Actualmente no está claro si la infección
por SARS-CoV-2 o la vacunación con ARNm también puede
inducir IgG e IgA contra los coronavirus humanos comunes
(HCoV) en los padres lactantes. Aquí analizamos
prospectivamente la leche humana (HM) y las muestras de
sangre de padres lactantes para medir los patrones
temporales de las respuestas IgA e IgG anti-SARS-CoV-2
específicas y anti-HCoV de reactividad cruzada. Se
analizaron dos cohortes: una cohorte de vacunación (n =
30) que recibió vacunas basadas en ARNm para COVID-19
(ARNm-1273 o BNT162b2) y una cohorte de infección (n =
45) con enfermedad COVID19. Se recogieron muestras
longitudinales de SANGRE de HM y punción en el dedo
antes y después de la vacunación o, para los sujetos
infectados, en 5 puntos de tiempo 14-28 días después del
diagnóstico confirmado. Los niveles de anticuerpos igA e
IgG anti-pico(S) y antinucleocápside(N) contra el
SARS-CoV-2 y los HCoV se midieron mediante inmunoensayo
multiplex (mPlex-CoV). Encontramos que la vacunación
aumentó significativamente los niveles de IgA e IgG
anti-S en HM. En contraste, mientras que los niveles de
IgG aumentaron después de una segunda dosis de vacuna,
la sangre y la HM IgA comenzaron a disminuir. Además,
los niveles de HM y anti-S IgG en sangre se
correlacionaron significativamente, pero los niveles de
IgA anti-S no lo fueron. La infección aguda por SARS2
provocó IgG e IgA anti-S que mostraron correlaciones
mucho más altas entre HM y sangre en comparación con la
vacunación. La vacunación y la infección fueron capaces
de aumentar significativamente la IgG ampliamente
reactiva cruzada que reconoce los HCoV en HM y sangre
que los anticuerpos IgA en HM y sangre. Además, la
reactividad cruzada más amplia de IgG en HM versus
sangre indica que la vacunación e infección por COVID-19
podría proporcionar inmunidad pasiva a través de HM para
los bebés amamantados no solo contra el SARS-CoV-2 sino
también contra los coronavirus del resfriado común.
-
Reconocimiento e inhibición del SARS-CoV-2 por moléculas
de reconocimiento de patrones de inmunidad innata
humoral El brazo
humoral de la inmunidad innata incluye diversas
moléculas con funciones similares a las de los
anticuerpos, algunas de las cuales sirven como
biomarcadores de la gravedad de la enfermedad en la
enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). El presente
estudio fue diseñado para realizar una investigación
sistemática de la interacción de las moléculas de
reconocimiento de patrones de fase fluida humoral humana
(PRM) con el síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2 (SARS-CoV-2). De 12 PRM probados, la
pentraxina 3 larga (PTX3) y la lectina de unión a manosa
(MBL) se unieron a la nucleocápsida viral y las
proteínas de pico, respectivamente. La MBL se unió a la
proteína espiga trimérica, incluida la de las variantes
de interés (VoC), de manera dependiente de glicanos e
inhibió el SARS-CoV-2 en tres modelos in vitro. Además,
después de unirse a la proteína espiga, la MBL activó la
vía de la lectina de activación del complemento. Según
la retención de los sitios de glicosilación y el
modelado, se predijo que MBL reconocería el Omicron VoC.
Polimorfismos genéticos en elEl locus MBL2 se asoció con
la gravedad de la enfermedad. Estos resultados sugieren
que los PRM de fase fluida humoral seleccionados pueden
desempeñar un papel importante en la resistencia y la
patogénesis de COVID-19, un hallazgo con implicaciones
traslacionales.
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La infección por SARS-CoV-2 induce células plasmáticas
de médula ósea de larga vida en humanos
Las células plasmáticas de la médula ósea
de larga vida (BMPC) son una fuente persistente y
esencial de anticuerpos protectores1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7.
Las personas que se han recuperado de COVID-19 tienen un
riesgo sustancialmente menor de reinfección con
SARS-CoV-28 ,9 ,10. No obstante, se ha informado que los
niveles de anticuerpos séricos antiSARS-CoV-2
disminuyen rápidamente en los primeros meses después de
la infección, lo que plantea la preocupación de que los
BMPC de larga duración pueden no generarse y la
inmunidad humoral contra el SARS-CoV-2 puede ser de
corta duración.11,12,13. Aquí mostramos que en
individuos convalecientes que habían experimentado
infecciones leves por SARS-CoV-2(n = 77), los niveles de
anticuerpos séricos contra la proteína espiga (S) del
SARS-CoV-2 disminuyeron rápidamente en los primeros 4
meses después de la infección y luego más gradualmente
durante los siguientes 7 meses, permaneciendo
detectables al menos 11 meses después de la infección.
Los títulos de anticuerpos anti-S se correlacionaron con
la frecuencia de células plasmáticas específicas de S en
aspirados de médula ósea de 18 individuos que se habían
recuperado de COVID-19 a los 7 a 8 meses después de la
infección. No se detectaron BMPC específicos de S en
aspirados de 11 individuos sanos sin antecedentes de
infección por SARS-CoV-2. Mostramos que los BMPC de
unión A S están inactivos, lo que sugiere que son parte
de un compartimento estable. Consistentemente, se
detectaron células B de memoria en reposo circulantes
dirigidas contra el SARS-CoV-2 S en los individuos
convalecientes. En general, nuestros resultados indican
que la infección leve con SARS-CoV-2 induce una memoria
inmune humoral robusta y de larga duración específica
del antígeno en humanos
-
La inmunidad celular altamente funcional en los no
seroconvertidores del SARS-CoV-2 está asociada con la
protección inmunológica.
El papel de las células T en el control de la infección
por SARS-CoV-2 se ha subestimado a favor de los
anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, la inmunidad
celular es esencial para el control viral a largo plazo
y la protección contra la gravedad de la enfermedad.
Para comprender la inmunidad de las células T en
ausencia de generación de anticuerpos, nos centramos en
un grupo de no seroconvertidores (NSC) del SARS-CoV-2
recuperados de la infección. Realizamos un análisis
comparativo inmunológico de individuos infectados con
SARS-CoV-2 estratificados por la ausencia o presencia de
seroconversión y la gravedad de la enfermedad.
Divulgamos altos niveles de células T CD8 + vírgenes y
bajas totales efectoras en NSC. Además, las respuestas
de células T CD8 + específicas de nucleocápside (NP)
polifuncionales, así como los niveles reducidos de
activación de células T controlados por PD-1 y
marcadores inducidos por activación, fueron rasgos
inmunológicos distintivos en NSC. Los datos
longitudinales apoyan la estabilidad del fenotipo NSC
durante tres meses. Nuestros resultados implican
respuestas de células T NP y pico de SARS-CoV-2
altamente funcionales con baja activación inmune en la
protección de la gravedad de la enfermedad en ausencia
de seroconversión. RESUMEN Para comprender la inmunidad
de células T específica de SARS-CoV-2 en ausencia de
seroconversión, caracterizamos las características
inmunológicas de los no seroconversores recuperados de
la infección. Las respuestas de células T específicas
altamente funcionales y la baja activación inmune fueron
determinantes de la protección inmune frente a
enfermedades graves.
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Inmunidad de la mucosa gastrointestinal y COVID-19
Dado que
el tracto gastrointestinal también puede ser un sitio
crucial de entrada o interacción del síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el
papel del sistema inmunitario de la mucosa intestinal
como defensa física e inmunológica de primera línea es
fundamental. Además, la afectación y los síntomas
gastrointestinales en pacientes con enfermedad por
coronavirus 2019 (COVID-19) se han relacionado con
peores resultados clínicos. Esta revisión analiza datos
recientes sobre las interacciones entre el virus y las
células y moléculas inmunitarias en la mucosa durante la
infección. Al realizar las investigaciones adecuadas, se
puede establecer el papel del sistema inmunitario de las
mucosas en la infección por SARS-CoV-2 en la terapia y
la prevención. En línea con esto, las vacunas COVID-19
que estimulan la inmunidad de las mucosas contra el
virus pueden tener más ventajas que las demás.
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Inmunidad de la mucosa a la infección por coronavirus 2
del síndrome respiratorio agudo severo
A pesar de su papel crucial en la
protección contra las infecciones virales, la inmunidad
de las mucosas ha sido poco estudiada en el contexto de
la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Esta
revisión describe la evidencia actual sobre el papel de
las respuestas inmunitarias de las mucosas en la
eliminación de la infección por coronavirus 2 del
síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), así
como los posibles mecanismos de protección de las
mucosas contra la (re)infección.
-
La vacuna oral basada en nanopartículas lipídicas de ARN
autorreplicantes puede neutralizar simultáneamente las
variantes alfa y delta del SARS-CoV-2
El
objetivo de este estudio fue evaluar nanopartículas
lipídicas de ARN autorreplicantes (LNPs de ARN sa) para
neutralizar las variantes del SARS-CoV-2 delta (linaje
B.1.617) y alfa (linaje B.1.1.7). Antes de la
inmunización de ratones con LNPs de saRNA, vimos una
alta expresión de proteína S tanto a niveles de ARNm
como de proteína después de la transfección de células
HEK293T/17 con LNPs de SARNA. Después de la inmunización
oral de ratones BALB/c con 0,1 – 10 μg de LNP de ARN sa,
se observó una alta cantidad de anticuerpos IgG e IgA
específicos del SARS-CoV-2 con un patrón dependiente de
la dosis. Es importante destacar que la proporción de
IgG2a / IgG1 en el suero de ratones vacunados mostró una
respuesta sesgada Th1 / Th2. También encontramos que los
anticuerpos secretados podrían neutralizar las variantes
del SARS-CoV-2 delta (linaje B.1.617) y alfa (linaje
B.1.1.7). Los esplenocitos reestimulados de ratones
vacunados mostraron una alta secreción de IFN-γ, IL-6 y
TNF-α. Los autores piensan que aunque el estudio
preclínico confirmó la eficacia de los ARN DE saS contra
el SARS-CoV-2, la eficacia y seguridad reales de la
vacuna oral deben evaluarse en ensayos clínicos.
-
Rápido desarrollo de la vacuna contra la COVID-19
(ADE y VARED) El
desarrollo de vacunas generalmente se mide en décadas,
por lo que tener acceso a vacunas aprobadas disponibles
para su distribución a gran escala antes de finales de
2020 o incluso 2021 no tendría precedentes. Sin embargo,
las nuevas plataformas de fabricación, el diseño de
antígenos basado en la estructura, la biología
computacional, la ingeniería de proteínas y la síntesis
de genes han proporcionado las herramientas para
fabricar vacunas con velocidad y precisión. Las vacunas
antivirales se pueden clasificar en dos grandes
categorías. Las vacunas basadas en genes entregan
secuencias de genes que codifican antígenos proteicos
que son producidos por las células huésped. Estos
incluyen vacunas de virus vivos, vectores de vacunas
recombinantes o vacunas de ácido nucleico. Las vacunas
basadas en proteínas incluyen virus inactivados
completos, proteínas o subdominios virales individuales,
o proteínas virales ensambladas como partículas, todas
las cuales se fabrican in vitro. Los vectores de vacunas
recombinantes y las vacunas de ácido nucleico son los
más adecuados para la velocidad porque se pueden adaptar
más fácilmente a las tecnologías de fabricación de
plataformas en las que las cadenas de suministro
ascendentes y los procesos posteriores son los mismos
para cada producto. La precisión se logra conociendo la
estructura atómica del antígeno de la vacuna y
preservando los epítopos a los que se dirige la vacuna.
-
El papel de la IgA en covid-19
Falta un estudio sistemático
sobre la producción de IgA en pacientes con COVID-19.
Las pruebas serológicas informadas se centran en IgM,
IgG e inmunoglobulinas totales, aunque la IgA está
desempeñando un papel importante en la inmunidad de la
mucosa. De hecho, es la inmunoglobulina más importante
para combatir el patógeno infeccioso en el sistema
respiratorio y el sistema digestivo en el punto de
entrada del patógeno. Como barrera inmunitaria, la IgA
secretora puede neutralizar el SARS-CoV2 antes de que
alcancen y se unan a las células epiteliales (Fig. 1).
Por lo tanto, la cantidad de IgA específica de RBD en la
mucosa respiratoria puede servir como un indicador de la
respuesta inmune del huésped. Las pruebas serológicas
informadas se centran en IgM, IgG e inmunoglobulinas
totales, aunque la IgA está desempeñando un papel
importante en la inmunidad de la mucosa, no se tiene en
cuenta como indicador de enfermedad.
-
IgA anti-SARS-Cov-2 en el escenario actual de la prueba
rápida de IgM e IgG: una nueva alternativa para el
diagnóstico de COVID-19
Actualmente, nos enfrentamos al
SARS-CoV-2; el estándar de oro para el diagnóstico de
COVID-19 es a través del análisis de ácido nucleico, es
decir, la demostración del ARN del SARS-CoV-2 en
muestras respiratorias. Dentro del aporte de las pruebas
de laboratorio se encuentran las pruebas serológicas,
que siguen siendo parte integral de la respuesta general
y pueden complementar el diagnóstico basado en la prueba
de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción
inversa en tiempo real (RT-PCR), al confirmar la
respuesta de anticuerpos durante la etapa temprana de la
infección [ 1]. El esquema tradicional de detección de
IgM e IgG específicas para el SARS-CoV-2 permite
clasificar el estado temporal de la infección; aunque la
dinámica de la respuesta inmune en COVID-19 no se
comprende completamente, típicamente los anticuerpos IgM
son producidos por las células inmunes del huésped
durante las primeras etapas de una infección viral [ 2
]. Sin embargo, se ha prestado mucha menos atención a
las respuestas de IgA mucosas y sistémicas que pueden
desempeñar un papel fundamental en la patogenia de la
enfermedad.
-
Las IgA N y O- glicanos secretores proporcionan un
vínculo entre los sistemas inmunitarios innato y
adaptativo La IgA
secretora (SIgA) es un complejo de múltiples
polipéptidos que consta de un componente secretor (SC)
unido covalentemente a la IgA dimérica que contiene una
cadena de unión (J). Presentamos el análisis de los
glucanos N y O en los péptidos individuales de este
complejo. Basándonos en estos datos, hemos construido un
modelo molecular de SIgA1 con todos sus glicanos, en el
que los brazos Fab forman una forma de T y el SC se
envuelve alrededor de las cadenas pesadas. Las regiones
de O -glicano en las cadenas pesadas (H) y el SC
N-glicanos tienen epítopos de glucanos de unión a
adhesina que incluyen β1-4 y β1-3 unidos a galactosa a
GlcNAc, α1-3 y α1-4 unidos a fucosa a GlcNAc y α1-2 a
galactosa, y α2-3 y α2-6- ácidos siálicos enlazados.
Estos epítopos de glucanos proporcionan a SIgA más
sitios de unión a bacterias además de los cuatro sitios
de unión a Fab, lo que permite que SIgA participe tanto
en la inmunidad innata como en la adaptativa. También
mostramos que los N -glicanos en las cadenas H de SIgA1
y SIgA2 presentan residuos terminales de GlcNAc y manosa
que normalmente están enmascarados por SC, pero que
pueden ser desenmascarados y reconocidos por lectina de
unión a manosa, al interrumpir la cadena SC-H
interacciones no covalentes.
-
Respuestas de IgG e IgA humanas a las vacunas de ARNm de
COVID-19
Las IgG e IgA específicas del antígeno de
pico del SARS-CoV-2 provocadas por la infección median
la neutralización viral y son probablemente un
componente importante de la inmunidad natural; sin
embargo, existe información limitada sobre las
respuestas inducidas por la vacuna. Se midieron en serie
IgG e IgA inducidas por la vacuna de ARNm de COVID-19 en
suero, hasta 145 días después de la vacunación en 4
sujetos. Los niveles de IgG específicos de antígeno de
pico aumentaron exponencialmente y se estabilizaron 21
días después de la dosis inicial de vacuna. Después de
la segunda dosis de vacuna, los niveles de IgG
aumentaron aún más, alcanzando un máximo aproximadamente
de 7 a 10 días después, y permanecieron elevados
(promedio del 58% de los niveles máximos) durante el
período adicional de seguimiento> 100 días. La
vacunación de ARNm de COVID-19 provocó IgA específica de
antígeno de pico con cinética de inducción y tiempo
hasta niveles máximos similares, pero una disminución
más rápida de los niveles séricos después de 1Primera y
segunda dosis de la vacuna (<18% de los niveles máximos
dentro de los 100 días posteriores a la segunda
inyección). Los datos demuestran que las vacunas de ARNm
de COVID-19 inducen eficazmente IgG e IgA específicas de
antígenos de pico y destacan marcadas diferencias en su
persistencia en suero
-
La
IgA domina la respuesta temprana de anticuerpos
neutralizantes al SARS-CoV-2
Las respuestas inmunes humorales juegan
un papel crítico en la protección de los individuos
contra la infección por SARS-CoV-2, particularmente a
través de la actividad de los anticuerpos
neutralizantes. Sterlin y col.. midieron las respuestas
inmunes humorales en el suero, la saliva y el líquido de
lavado bronco alveolar de pacientes infectados con
SARS-CoV-2 que experimentaron una variedad de gravedad
de la enfermedad COVID-19. Los anticuerpos IgA dominaron
la respuesta inicial de anticuerpos específicos del
SARS-CoV-2 en comparación con las concentraciones de IgG
e IgM en estos fluidos y se relacionaron con la
expansión de plasma blastos de IgA con características
de búsqueda de mucosa. Las concentraciones séricas de
IgA alcanzaron su punto máximo 3 semanas después del
inicio de los síntomas, pero persistieron durante varias
semanas más en la saliva, y la IgA sérica fue más
potente que la IgG para neutralizar el SARS-CoV-2. Estos
hallazgos destacan el papel potencial de la IgA durante
la infección temprana por SARS-CoV-2.
-
Vasculitis IgA relacionada con COVID-19
. Los resultados de las
pruebas de laboratorio fueron notables para los altos
niveles de dímero d y marcadores de inflamación, lo que
sugiere un estado de hipercoagulabilidad, que es uno de
los notables características del COVID-19. Un segundo
hallazgo notable fueron los altos niveles de IgA en el
suero, con positividad débil y transitoria solo para IgA
en las pruebas serológicos de COVID-19. Como se informó
anteriormente (3), la IgA anti-SARS-CoV-2 es la primera
inmunoglobulina detectable después de la infección por
COVID-19. Existe cierta evidencia de que otras
enfermedades relacionadas con IgA están asociadas con
COVID-19.
-
Vacunación contra la COVID-19 y dinámica de anticuerpos
IgG e IgA en trabajadores sanitarios
Dado el brote actual de la
enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y el
desarrollo e implementación de la vacunación masiva, los
datos se están obteniendo mediante el análisis de las
campañas de vacunación. En el presente estudio, 69
trabajadores de la salud que estuvieron expuestos a
pacientes con síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus-2 fueron monitoreados para niveles
específicos de inmunoglobulina (Ig)G e IgA en diferentes
períodos de tiempo. Antes de la vacunación, después de
la primera ronda de vacunación a los 21 días (cuando se
administró la segunda dosis de la vacuna) y 24 días
después de la segunda ronda de vacunación, con una
vacuna basada en ARNm. Los niveles basales de IgG e IgA
en sujetos previamente infectados y sujetos no
infectados difirieron notablemente. La vacunación
aumentó los niveles de IgG e IgA después de la primera
dosis en la mayoría de los sujetos de ambos grupos,
cuyos niveles aumentaron aún más después de la segunda
ronda de vacunación. Las asociaciones entre los niveles
de IgG e IgA después de la primera y segunda ronda de
vacunación demostraron que en todo el grupo de
vacunación, independientemente de la exposición previa
al agente infeccioso, el incremento y los niveles de IgG
e IgA fueron similares. Por lo tanto, los niveles en el
momento de la vacunación fueron estadísticamente
similares independientemente de la línea de base inicial
antes de la vacunación. En el presente estudio, la
seroconversión se logró en todos los sujetos después de
la segunda ronda de vacunación, con niveles de
anticuerpos similares.
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Exaptación* de sincitina retroviral para el desarrollo
de placenta sincitializada, su homología limitada con la
proteína espiga del SARS-CoV-2 y argumentos en contra de
una narrativa perturbadora en el contexto de la
vacunación contra COVID-19
En biología, se conoce como
exaptación a aquella estructura de un organismo que
evoluciona originalmente como un rasgo que provee
adaptación a unas determinadas condiciones, y una vez
que ya está consolidado (generalmente, varios millones
de años después) comienza a ser utilizado y
perfeccionado en post de una nueva finalidad, en
ocasiones no relacionada en absoluto con su «propósito»
original. El concepto fue usado por primera vez en el
artículo Exaptation - a missing term in the science of
form- de Stephen Jay Gould y Elisabeth Vrba, donde se
trataba de explicar el origen de adaptaciones sumamente
complejas a partir de estructuras sencillas, sin caer
del todo en la idea de la pre-adaptación.
-
Respuesta Inmunologica y humoral, post COVID 19
En este número de E Bio Medicine, Alexander Wunder Wood
y sus colegas, informaron títulos de neutralización,
niveles de IgG e IgA, al inicio y 6 meses después de
COVID-19 en una cohorte de 48 individuos. Los
participantes tenían 18 años o más, diagnosticados entre
marzo y julio de 2020 con COVID-19 leve, confirmado
mediante evaluación PCR en todos los casos excepto 3,
que fueron evaluados por serología. Los hallazgos se
compararon con 41 controles sanos [1]. Este manuscrito
contribuye a añadir un azulejo faltante al mosaico. El
primer mensaje clave del manuscrito es que todos los
sujetos demostraron actividad neutralizante al inicio
del estudio, así como 6 meses después del inicio de los
síntomas [1]. El segundo mensaje clave es que los
títulos neutralizantes fueron persistentes pero
considerablemente más bajos a los 6 meses, con tal
tendencia principalmente debido a la mayor diferencia en
los títulos detectados. en los pacientes examinados al
mes siguiente del inicio de los síntomas. Hubo una
ausencia de diferencias significativas entre las
muestras basales extraídas en el segundo o tercer mes y
la prueba correspondiente de 6 meses. Los títulos de
neutralización más bajos en muestras recogidas entre 2 y
3 meses después del inicio de los síntomas sugieren que
el pico ocurre al mes [1]. La cinética entre el valor
basal y los puntos de tiempo de seis meses mostró un
patrón decreciente (44% de los pacientes), sin cambios
(50%) o creciente (6%) de los anticuerpos
neutralizantes.
-
Funciones in vitro e in vivo de los anticuerpos
potenciadores y neutralizantes de la infección por
SARS-CoV-2 Un problema de
seguridad para el uso clínico de anticuerpos es la
mejora dependiente de anticuerpos (ADE) de la infección.
Se ha notificado ADE in vitro para la vacunación contra
el virus sincitial respiratorio, la vacunación contra el
virus del dengue o la infección por el virus del dengue
(Arvin et al., 2020). La ADE a menudo está mediada por
receptores Fc para inmunoglobulina G (IgG) (FcγRs),
receptores del complemento (CRs), o ambos, y se observa
con mayor frecuencia en monocitos/macrófagos y células B
(Iwasaki y Yang, 2020; Ubol y Halstead, 2010). Los
estudios in vitro han demostrado que la ADE mediada por
FcγR de la infección por SARS-CoV de células ACE2
negativas (Jaume et al., 2011; Kam et al., 2007; Wan et
al., 2020; Wang et al., 2014; Yilla et al., 2005; Yip et
al., 2014, 2016). Investigaciones adicionales han
demostrado que la mejora de la infección independiente
de FcγR del SARS-CoV en las células Vero y ha aislado un
Ab que puede haber mejorado la carga viral pulmonar y la
patología in vivo. ( Wang et al., 2016). Se desconoce la
capacidad del SARS-CoV-2 S Abs para mediar en la mejora
de la infección in vivo, pero es una preocupación
teórica para el desarrollo de vacunas contra la COVID-19
(Arvin et al., 2020; Bournazos et al., 2020; Haynes et
al., 2020; Iwasaki y Yang, 2020). Aquí, identificamos
potentes RBD y NTD Abs neutralizantes in vitro,así como
RBD y NTD Abs que mejoran la infección de individuos
infectados con SARS-CoV o SARS-CoV-2. La microscopía
electrónica de tinción negativa (NSEM) y la microscopía
crioeónica (crio-EM) revelaron patrones de unión
distintos y los epítopos precisos de Abs que mejoran y
neutralizan la infección. Los estudios in vitro
demostraron que los abs rbd es seleccionados mediaron
por la mejora de la infección dependiente de FcγR,
mientras que los abs NTD indujeron una mejora de la
infección independiente de FcγR. Sin embargo, utilizando
modelos de monos y ratones de infección por SARS-CoV-2,
ninguno de los Abs que mejoran la infección in vitro
mejoró la replicación del virus SARS-CoV-2 o el virus
infeccioso en el pulmón in vivo. RBD y el NTD Abs que
mejoran la infección in vitro controlaron el virus in
vivo y rara vez se asociaron con una patología pulmonar
mejorada.
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Papel de la mejora dependiente de anticuerpos (ADE) en
la virulencia del SARS-CoV-2
La reciente pandemia de la enfermedad por
coronavirus-2019 (COVID-19) ha sido un problema mundial.
COVID-19 causado por el Coronavirus-2 del Síndrome
Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV-2), un nuevo miembro
del coronavirus a pesar de que comparte similitudes con
el SARS-CoV, su patología, inmunología y otros aspectos
de la enfermedad son poco conocidos. Del mismo modo, hay
varias especulaciones que giran en torno a la fuente del
virus, su huésped intermedio, los eventos de contagio y
los vínculos zoonóticos.1 Actualmente, no hay
medicamentos antivirales y vacunas para prevenir y
controlar covid-19 y, por lo tanto, se está utilizando
terapia de apoyo para tratar a los pacientes. El
confinamiento total se ha seguido en varios países para
controlar la rápida propagación del SARS-CoV-2. Se
recomienda el distanciamiento social y una buena higiene
personal para evitar una mayor propagación del
SARS-CoV2 en la comunidad. Los síntomas de COVID-19 van
desde fiebre, tos, estornudos, disnea, dolor de cabeza,
mialgia, pérdida del gusto y pérdida del sentido del
olfato. Los casos asintomáticos son más altos, por lo
que controlar la propagación del virus se convierte en
un problema importante.1,2 Las tasas de morbilidad y
mortalidad aumentan día a día en todo el mundo, lo que
justifica un desarrollo temprano de vacunas e
inmunoterapias para proteger a los humanos de esta
terrible enfermedad. En la situación actual, la terapia
con plasma parece ser una opción prometedora para el
tratamiento de pacientes enfermos. El plasma de
pacientes convalecientes posee un título más alto de
anticuerpos que se pueden usar como tratamiento
profiláctico o terapéutico para COVID-19. Pocos informes
muestran resultados prometedores sobre el uso de la
terapia con plasma para tratar a los pacientes con
COVID-19, pero recomiendan su uso en la etapa temprana
de la infección, ya que el tratamiento en etapa final
puede no prevenir la mortalidad.3,4 El uso de la terapia
de plasma en pacientes en una etapa temprana no solo
previene la infección, sino que también previene la
disección viral.4 Teniendo en cuenta la utilidad de la
terapia con plasma y que hay más de 10.00.000 pacientes
recuperados en todo el mundo que podrían servir como
donantes de plasma, existe la posibilidad de reducir
esta enfermedad empleando esta terapia
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RESPUESTA INMUNOLOGICA HUMORAL POST COVID 19 Niniveles
de IgG e IgA, al inicio y 6 meses después de COVID-19 en
una cohorte de 48 individuos. El primer mensaje clave
del manuscrito es que todos los sujetos demostraron
actividad neutralizante al inicio del estudio, así como
6 meses después del inicio de los síntomas [1]. El
segundo mensaje clave es que los títulos neutralizantes
fueron persistentes pero considerablemente más bajos a
los 6 meses, con tal tendencia principalmente debido a
la mayor diferencia en los títulos detectados. en los
pacientes examinados al mes siguiente del inicio de los
síntomas. Hubo una ausencia de diferencias
significativas entre las muestras basales extraídas en
el segundo o tercer mes y la prueba correspondiente de 6
meses. Los títulos de neutralización más bajos en
muestras recogidas entre 2 y 3 meses después del inicio
de los síntomas sugieren que el pico ocurre al mes [1].
La cinética entre el valor basal y los puntos de tiempo
de seis meses mostró un patrón decreciente (44% de los
pacientes), sin cambios (50%) o creciente (6%) de los
anticuerpos neutralizante. El patrón creciente de
anticuerpos neutralizantes en 3 pacientes probablemente
se debió a una reexposición [1] , el 88% de los
pacientes tenían niveles detectables de IgG al inicio y
el 79% a los 6 meses, mientras que el 83% tenía niveles
detectable IgA al inicio y 75% a los 6 meses. Las
diferencias entre cada línea de base y los pares de
muestras de 6 meses se detectaron solo para las
cantidades de IgA, con, nuevamente, la mayor disminución
ocurrió en pacientes con la línea de base más temprana
mediciones, capaces de detectar el spike. La disminución
longitudinal de IgA se asoció con el cambio de los
títulos neutralizantes. De hecho, se espera que las IgA
disminuyan después de que se detenga el desprendimiento
viral (por vías respiratorias, hisopado negativo) [1,2].
La detección de anticuerpos neutralizantes IgG per se a
los 6 meses es algo esperado, al menos en pacientes con
respuesta sostenida al inicio, ya que la vida media de
anticuerpos es de aproximadamente 6 meses [24]. Lo que
es de suma importancia será detectar su persistencia,
más allá de los 6 meses [3,4]. Además, el título mínimo
de protección contra el SARS-CoV-2 aún no se ha
determinado, como en otras infecciones virales [26].
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Respuestas convergentes de anticuerpos a la proteína
espiga del SARS-CoV-2 en individuos convalecientes y
vacunado
En los últimos años, se han identificado
clonotipos públicos de células B en los repertorios de
anticuerpos humanos formados en respuesta a diversos
virus, incluido el Ébola (Cohen-Dvashi et al., 2020;
Davis et al., 2019; Ehrhardt et al., 2019), influenza
(Joyce et al., 2016; Pappas et al., 2014; Zost et al.,
2021; Sui et al., 2009; Wheatley et al., 2015), virus de
la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) (Setliff et al.,
2018; Williams et al., 2015; Wu et al., 2011; Zhou et
al., 2015), hepatitis C (Bailey et al., 2017; Giang et
al., 2012), SARS-CoV-2 ( Dong et al., 2021; Nielsen et
al., 2020; Yuan et al., 2020a), virus sincitial
respiratorio (Mukhamedova et al., 2021), y en individuos
sanos (Briney et al., 2019; Soto et al., 2019). Estos
estudios revelan una convergencia de la selección de
células B que resulta en clones de células B circulantes
con genes receptores de antígenos genéticamente
similares en múltiples individuos. La selección de
clonotipos públicos de células B a menudo tiene una base
estructural mediada por el reconocimiento de baja
afinidad de antígenos de superficie del virus por
receptores de células B naïve no codificados en la línea
germinal que están preconfigurados para la unión y la
activación celular. Los clonotipos públicos son de gran
interés, porque la comprensión de los epítopos virales
que comúnmente inducen anticuerpos en humanos tiene
implicaciones para predecir las respuestas más comunes a
las vacunas en grandes poblaciones. Varios esfuerzos han
caracterizado los clonotipos públicos en la respuesta al
SARSCoV-2, y la mayoría de los trabajos se han centrado
en neutralizar los clonotipos públicos (Dong et al.,
2021; Robbiani et al., 2020; Tan et al., 2021; Yuan et
al., 2020a) que se dirigen a los dominios RBD y NTD de
la proteína S1. Sin embargo, es menos claro si los
clonotipos públicos se dirigen a otros sitios en el
trímero S, como el dominio S2. Los epítopos en el
dominio S2 pueden ser de interés, porque estos sitios
pueden estar más conservados que los de RBD en
diferentes cepas de coronavirus como resultado de
restricciones funcionales asociadas con el mecanismo de
fusión viral. En este estudio, identificamos 37
clonotipos públicos totales, 27 de los cuales se
comparten entre individuos vacunados y convalecientes.
Encontramos que los clonotipos compartidos comprenden
una proporción sustancial de la respuesta de las células
B humanas provocadas al trímero S. También comparamos la
respuesta después de la infección o la vacunación con
ARNm para investigar la base genética de la eficacia de
las vacunas de ARNm en la población. Estos datos
muestran que muchos clonotipos se comparten entre
individuos convalecientes y vacunados.
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Desequilibrio de células T CD4 + reguladoras y
citotóxicas SARSCoV-2- T reactivas en COVID-19
La enfermedad por coronavirus
2019 (COVID-19) está causando una mortalidad, morbilidad
y trastornos sociales sustanciales ( Tay et al., 2020 ;
Vabret et al., 2020 ), y las vacunas y terapias eficaces
pueden tardar varios meses o años en estar disponibles.
Un número sustancial de pacientes se enferma
potencialmente mortal y los mecanismos responsables de
causar el síndrome de dificultad respiratoria aguda
grave (SARS) en COVID-19 no se comprenden bien. Por lo
tanto, existe una necesidad urgente de comprender los
actores clave que impulsan las respuestas inmunitarias
protectoras y patógenas en COVID-19 ( Vabret et al.,
2020 ). Este conocimiento puede ayudar a diseñar mejores
terapias y vacunas para hacer frente a la pandemia
actual. CD4 +Las células T son orquestadores clave de
las respuestas inmunitarias antivirales, ya sea
mejorando las funciones efectoras de otros tipos de
células inmunitarias como las células T citotóxicas CD8
+ , las células NK y las células B o mediante la
destrucción directa de las células infectadas (
Sallusto, 2016 ). Estudios recientes en pacientes con
COVID-19 han verificado la presencia de células T CD4 +
que son reactivas al SARS-CoV-2 ( Braun et al., 2020 ;
Thieme et al., 2020 ; Grifoni et al., 2020 ). Sin
embargo, la naturaleza y los tipos de CD4 +Los
subconjuntos de células T que responden al SARS-CoV-2 y
los roles que estos subconjuntos juegan en la conducción
de respuestas inmunes protectoras o patógenas siguen
siendo difíciles de alcanzar. Aquí, hemos analizado
transcriptomas unicelulares de células T CD4 + reactivas
al virus para determinar asociaciones con la gravedad de
la enfermedad COVID-19 y comparar las propiedades
moleculares de las células T CD4 + reactivas al
SARS-CoV-2 con otros virus respiratorios comunes. -
Células T CD4 + reactivas de sujetos de control sanos.
-
Diferenciación de células T de memoria y efectoras:
implicaciones para el desarrollo de vacunas
Trabajos recientes muestran que
después de la estimulación con antígeno, las células T
CD4 + y CD8 + se embarcan en un programa de
proliferación que está estrechamente relacionado con la
adquisición de funciones efectoras y conduce finalmente
a la formación de células de memoria. Aquí, discutimos
las señales requeridas para el compromiso con este
programa de desarrollo y los factores que pueden influir
en su progresión. Se discuten los modelos de las vías de
diferenciación de las células T efectoras y de memoria,
y destacamos las implicaciones de este nuevo
conocimiento para la optimización de las estrategias de
las vacunas.
-
El papel de los monocitos y macrófagos en las
enfermedades autoinmunes: una revisión completa
Los monocitos (Mo) y los
macrófagos (Mϕ) poseen amplias capacidades
inmunomoduladoras, inflamatorias y reparadoras de
tejidos y participan activamente en el desarrollo de
muchas enfermedades autoinmunes ( 1 ). Estas células
pueden secretar una amplia gama de citocinas y
quimiocinas, que estimulan y reclutan células inmunes
adicionales al tejido enfermo ( 2 ). En muchas
enfermedades autoinmunes, la presencia de
autoanticuerpos y células B y T autorreactivas indica
que el sistema inmunológico adaptativo es crítico para
la patogénesis, pero esto no puede explicar
completamente el desarrollo de enfermedades autoinmunes,
y la respuesta inmune innata puede jugar un papel
necesario e insustituible como bien ( 1 , 3 ). De hecho,
la infiltración de Mo o Mϕ se observa generalmente en
muchas enfermedades autoinmunes (4 - 13 ). Además, un
cambio en el recuento o la frecuencia de Mo / Mϕ es un
sello distintivo de varias enfermedades autoinmunes, es
decir, esclerosis sistémica (SSc), artritis reumatoide
(AR), colangitis biliar primaria (CBP), síndrome de
Sjögren (SS) y enfermedad intestinal (EII) ( 4 , 5 , 10
, 14 - 17). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la
frecuencia y el recuento de Mo / Mϕ en la sangre
periférica o los tejidos afectados pueden verse
afectados por varios factores, incluidos al menos los
regímenes de sangrado (por ejemplo, el tiempo de
sangrado) y el estado de los pacientes (tratamiento
médico, ingesta de alimentos, edad, sexo, etc.). Por lo
tanto, la frecuencia y el recuento de Mo / Mϕ y su
correlación con el estadio de la enfermedad suelen ser
controvertidos en diferentes estudios.
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Memoria inmunológica para SARS-CoV-2 evaluada hasta 8
meses después de la infección.
La memoria inmunológica es la base para
una inmunidad protectora duradera después de infecciones
o vacunas. La duración de la memoria inmunológica
después de la infección grave por el coronavirus 2 del
síndrome respiratorio agudo (SARS-CoV-2) y covid-19 no
está clara. La memoria inmunológica puede consistir en
células B de memoria, anticuerpos, memoria CD4+ células
T, y/o memoria CD8+ células T. El conocimiento de la
cinética y las interrelaciones entre esos cuatro tipos
de memoria en los seres humanos es limitado. Entender la
memoria inmune al SARS-CoV-2 tiene implicaciones para
entender la inmunidad protectora contra el COVID-19 y
evaluar el curso futuro probable de la pandemia COVID-19
VACUNAS COVID 19
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Vacunas Covid-19 basadas en ADN de
vector adenoviral y ARNm de SARS-CoV-2: posible
integración en el genoma humano: ¿se expresan los genes
adenovirales en vacunas basadas en vectores?
Esta breve revisión se presentó aquí para
facilitar una discusión independiente y más equilibrada
sobre los riesgos potenciales debido a la presencia de
ADN de vector de adenovirus (AstraZeneca, Johnson &
Johnson, Sputnik V y otros) o ARN de SARSCoV-2
(BioNTech/Pfizer, Moderna) en vacunas que supuestamente
protegen contra el Covid-19. Por supuesto, las
inyecciones de vacunas basadas en vectores en el humanos
un asunto diferente a los eventos aleatorios raros que
conducen a eventos de recombinación entre ADN extraño y
humano en sistemas experimentales como se describe
anteriormente. Además, ni el tipo ni la frecuencia de
las consecuencias de los raros eventos de integración de
vectores pueden evaluarse de manera realista en la
actualidad. Los resultados publicados recientemente
sobre los beneficios de la protección frente al Covid-19
que ofrecen las vacunas de BioNTech/Pfizer están
animando a Dagan et al. 2021]. Por supuesto, el jurado
aún está deliberando sobre si alguna de las vacunas
protegerá contra las nuevas variantes más peligrosas del
SARSCoV-2 del Reino Unido, Sudáfrica, Brasil y
variantes desconocidas que podrían surgir en el futuro
dado los niveles mal controlados de replicación viral en
todo el mundo. Por último, ignoramos la protección de la
vacuna contra el desarrollo de síntomas prolongados y
tardíos de Covid-19.
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Inmunogenicidad de una dosis única de BNT162b2, ChAdOx1
nCoV19 o CoronaVac contra variantes delta y omicron del
SARS-CoV-2 entre adultos previamente infectados: un
ensayo aleatorizado
Nuestros resultados sugirieron que entre los individuos
que estaban previamente infectados con SARSCoV-2 (cepa
ancestral, con mutación D614G y cepa alfa), una dosis
única de BNT162b2 o ChAdOx1, pero no CoronaVac, puede
proporcionar una protección similar contra las variantes
delta y ómicron que las personas vacunadas con tres
dosis de vacunas COVID-19. Estos hallazgos son
particularmente relevantes para los países donde ha
habido un acceso limitado a vacunas como BNT162b2 y
ChAdOx1 pero tienen un alto nivel de inmunidad natural.
al SARS-CoV-2. Las limitaciones del estudio incluyen el
pequeño tamaño de la muestra y la generalización de
nuestros hallazgos a otras vacunas COVID-19 y la
infección previa con otras variantes del SARS-CoV2.
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Vacunas contra el COVID-19 basadas en ARNm del vector
adenoviral y del SARS-CoV-2: posible integración en el
genoma humano: ¿se expresan los genes adenovirales en
vacunas basadas en vectores?
La información presentada en esta
revisión ayudará a los futuros vacunados a sopesar una
evaluación de riesgo versus beneficio, a saber, los
eventos de integración del vector de adenovirus o del
ADN de transcripción inversa del ARN del SARS-CoV-2 a
baja frecuencia versus la eficacia y protección de la
vacuna, con suerte, alta. Además, dado que la infección
por SARS-CoV-2 por sí sola puede asociarse con la
integración de transcripciones inversas del ARN viral
[Zhang et al, 2020], esta serie de eventos podría
volverse ineludible en cualquier infección por
SARS-CoV-2. Por último, la medida en que los productos
genéticos adenovirales podrían coexpresarse con la
glicoproteína espiga del SARS-CoV-2 tras la inyección de
la vacuna vectorial en los músculos deltoides humanos
sigue sin investigarse
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¿Se necesita urgentemente la cuarta dosis de la vacuna
contra la COVID- 19? Revelación de un estudio de cohorte
prospectivo En este Journal, el informe de
Liu y sus colaboradores evaluó la persistencia de la
inmunogenicidad de siete vacunas COVID-19, sin incluir
la vacuna CoronaVac, a los tres meses después refuerzos
de la tercera dosis, mostrando que las tasas de
descomposición de la respuesta humoral varían entre las
vacunas.
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Inmunosupresión innata por ARNm del SARS-CoV-2 y Vacunas
Las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2 se
llevaron al mercado en respuesta a las crisis de salud
pública ampliamente percibidas de Covid-19. La
utilización de vacunas de ARNm en el contexto de las
enfermedades infecciosas no tenía precedentes, pero los
tiempos desesperados parecían requerir desesperación.
Las vacunas de ARNm utilizan proteínas espigas
codificantes de ARNm modificadas genéticamente. Estas
alteraciones ocultan el ARNm de las defensas celulares,
promueven una vida media biológica más larga para las
proteínas y provocan una mayor producción general de
proteínas espiga. Tanto la evidencia experimental como
la observacional revelan una respuesta inmune muy
diferente a las vacunas en comparación con la respuesta
a la infección por SARS-CoV-2. Como mostraremos, las
modificaciones genéticas introducidas por la vacuna son
probablemente la fuente. de estas respuestas
diferenciales. En este trabajo, presentamos la evidencia
de que la vacunación, a diferencia de la infección
natural, induce un profundo deterioro en la señalización
del interferón tipo I, que tiene diversas consecuencias
adversas para la salud humana. Te explicamos el
mecanismo por el cual las células inmunes liberan en la
circulación grandes cantidades de exosomas que contienen
proteína espiga junto con microARN críticos que inducen
una respuesta de señalización en las células receptoras
en sitios distantes. También identificamos posibles
perturbaciones profundas en el control regulatorio de la
síntesis de proteínas y la vigilancia del cáncer. Se ha
demostrado que estas alteraciones tienen un vínculo
causal potencialmente directo con la enfermedad
neurodegenerativa, la miocarditis, la trombocitopenia
inmune, la parálisis de Bell, la enfermedad hepática, la
alteración de la inmunidad adaptativa, aumento de la
tumorigénesis y daño al ADN. Mostramos evidencia de
informes de eventos adversos en la base de datos VAERS
que apoya nuestra hipótesis. Creemos que una evaluación
integral de riesgo/beneficio de las vacunas 2 de ARNm
las excluye como contribuyentes positivos a salud
pública, incluso en el contexto de la pandemia de
Covid-19.
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La proteína nucleocápside del SARS – CoV-2: un objetivo
para el desarrollo de vacunas
La proteína SARS-CoV-2 S se
está utilizando como el principal antígeno diana en el
desarrollo de vacunas ( 8 , 9 ). Sin embargo, los
complejos detalles moleculares de la entrada viral
pueden conducir a complicaciones con la respuesta a la
vacuna, similares a las observadas con los esfuerzos de
la vacuna con la proteína Env del VIH tipo 1 (VIH-1) (
10 ). El gen SARS-CoV-2 S tiene un 76% de similitud de
aminoácidos con el gen SARS-CoV S ( 11 ), y se
desarrollaron mutaciones no sinónimas en la proteína S a
medida que avanzaba la epidemia de SARS-CoV ( 12 , 13 ).
Por el contrario, el gen N está más conservado y
estable, con un 90% de homología de aminoácidos y menos
mutaciones a lo largo del tiempo ( 2 , 3 , 11 , 14- 16
). Las proteínas N de muchos coronavirus son altamente
inmunogénicas y se expresan abundantemente durante la
infección ( 17 ). Se han detectado altos niveles de
anticuerpos IgG contra N en sueros de pacientes con SARS
( 18 ), y la proteína N es un antígeno representativo de
la respuesta de las células T en un entorno de vacuna,
que induce la proliferación de células T específicas del
SARS y la actividad citotóxica ( 19 , 20 ). Ya hemos
demostrado que la región media o C-terminal de la
proteína N del SARS-CoV es importante para provocar
anticuerpos contra el SARS-CoV durante la respuesta
inmune ( 21 - 23 ). Además, nuevos informes han
demostrado que la estructura cristalina de la proteína
de la nucleocápsida del SARS-CoV-2 es similar a las de
las proteínas N del coronavirus descritas anteriormente,
pero sus características de potencial electrostático de
superficie son distintas ( 7 ). Sheikh y col. estudiaron
los factores que influyen en las variaciones del gen N
entre 13 coronavirus y cómo estos afectan las relaciones
virus-huésped, informando un alto% de AT y un bajo% de
GC en el contenido de nucleótidos del coronavirus del
SARS ( 24 ). En este número, Cong et al. ( 17) utilizó
un modelo del virus de la hepatitis de ratón (MHV) para
demostrar que la proteína nucleocápsida (N) viral
contribuye a formar ribonucleoproteínas helicoidales
durante el empaquetamiento del genoma del ARN, regulando
la síntesis del ARN viral durante la replicación y
transcripción y modulando el metabolismo en sujetos
infectados. Este estudio complementa otros que han
demostrado que N tiene múltiples funciones ( 25). Es
cada vez más evidente cuán crítica es esta proteína para
múltiples pasos del ciclo de vida viral. Estos informes
ofrecen conocimientos importantes y oportunos sobre la
proteína N del SARSCoV-2, un objetivo de la vacuna que
tiene algunas ventajas distintas sobre otros posibles
antígenos del SARS-CoV-2. Debido a la conservación de la
secuencia de la proteína N, el conocimiento cada vez
mayor de su genética y bioquímica, y su fuerte
inmunogenicidad, la proteína N del SARS-CoV-2 debe
considerarse como una vacuna candidata para el
SARS-CoV-2
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Interacciones de vacunas conjugadas y vacunas
coadministradas Las
vacunas conjugadas juegan un papel importante en la
prevención de enfermedades infecciosas como las causadas
por las bacterias Haemophilus influenzae (Hi) tipo b
(Hib), Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae
. Las vacunas desarrolladas contra estos 3 patógenos
utilizan 3 proteínas portadoras principales, mutante no
tóxico de la toxina diftérica (CRM 197), toxoide
diftérico (DT) y toxoide tetánico (TT). Los esquemas de
inmunización pediátrica actuales incluyen la
administración de varias vacunas simultáneamente,
aumentando así el potencial de interferencia inmune
(tanto positiva como negativamente) a los antígenos
administrados. El conocimiento de las interacciones de
las vacunas se deriva principalmente de los ensayos
clínicos, que se revisan aquí para explorar la
interferencia inmune que puede resultar de las
interacciones auxiliares de células T específicas y la
supresión epitópica inducida por el portador.
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Miocarditis y pericarditis después de la vacunación
contra el COVID-19
Se han notificado casos raros de inflamación cardíaca
después de la vacunación contra el SARS-CoV-2. 1-4 Se
revisaron las historia clínicas de los receptores de la
vacuna para identificar casos de miocarditis
postvacunación o pericarditis.
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Vacunas COVID-19: ¿qué pasó con la medicina basada en la
evidencia? El gobierno del
Reino Unido decidió recientemente ampliar el intervalo
entre la primera dosis de las vacunas Pfizer BioNTech y
AstraZeneca COVID-19 de 3 semanas a 12 semanas para
maximizar el número de personas que reciben la dosis
inicial, a pesar de que los ensayos sólo proporcionan
datos de eficacia de la vacuna basados en un calendario
de 21 días entre dosis. Este editorial analiza si hay
pruebas que respalden este cambio de política.
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¿Las vacunas basadas en ARN de COVID-19 ponen en riesgo
enfermedades inmunomedidas? En respuesta a "potencial
reactividad cruzada antigénica entre el SARS-CoV-2 y el
tejido humano con un posible vínculo con un aumento de
las enfermedades autoinmunes"
Leí con gran interés el
artículo de Vojdani et al. [1 ], en relación con la
hipótesis de un mecanismo de mimetismo molecular entre
la nucleoproteína/proteína espiga del Coronavirus 2 del
Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV-2) y los
autoantígenos. Los virus están notoriamente involucrados
en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes [2 ],
y los autores concluyen razonablemente que tal
reactividad cruzada podría conducir al desarrollo de
trastornos inmunomediados en pacientes con enfermedad
por CoronaVirus-19 (COVID-19) a largo plazo. Los autores
también sugieren que un escenario similar podría tener
lugar después de la vacunación contra el COVID-19
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Seroprevalencia de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 en
pacientes con COVID-19 y voluntarios sanos hasta 6 meses
después del inicio de la enfermedad
Un objetivo inmune principal durante las
infecciones por coronavirus es la proteína Spike (S),
estrechamente asociada y dirigida por las respuestas
neutralizantes de anticuerpos y la inmunidad protectora,
en contraste con la mayoría de las otras proteínas
virales [1, 2, 3, 4]. La proteína S es responsable de la
interacción del SARS-CoV-2 con las células huésped a
través de la unión ACE2 [5, 6, 7]. Se puede dividir en
dos regiones, S1 y S2. La región extra-viral S1 contiene
dentro de su segundo dominio el dominio de unión al
receptor (RBD) [8]. La secuencia RBD del SARS-CoV-2
muestra una homología limitada con los coronavirus
estacionales o EMC/2012, la causa del síndrome
respiratorio de Oriente Medio (MERS). Por el contrario,
el SARS-CoV-2 RBD comparte el 73% de su secuencia con el
RBD del SARS [3]. La cuestión de la inmunidad duradera y
protectora contra el SARS-CoV-2 es un foco de
investigación actual. Mostramos que la respuesta inicial
de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 plantea los tres
isotipos principales en estrecha colaboración como se
informó anteriormente para el SARS, así como para el
SARS-CoV-2 [15, 30]. La cinética de la respuesta sigue
un patrón bien conocido con niveles de anticuerpos que
alcanzan su punto máximo alrededor de 3 semanas después
de los síntomas y disminuyen a partir de entonces. Las
respuestas tardías se caracterizan por niveles bajos o a
veces indetecibles de IgM, IgA modesta, pero al menos
hasta 199 días después de la reacción positiva a la PCR,
principalmente una respuesta igG robusta. Entre los días
40 y 199, encontramos que el 90% de los sujetos
anteriores con SARS-CoV-2-PCR positivo (198/221), los
trabajadores de la salud y los posibles donantes de
plasma, portadores de anticuerpos, el 75% de los cuales
tenían títulos medios a altos (>300). Además,
encontramos que en sujetos con IgG antiSARS-CoV-2
detectable, la actividad de neutralización estaba de
acuerdo con el nivel de título de IgG determinado. Esto
cons está de acuerdo con un informe reciente [16]. Esto
y la fuerte correlación entre los títulos de RBD IgG y
la actividad neutralizante, así como la inmunidad
protectora [16, 31], sugiere que la mayoría de las
personas infectadas con SARS-CoV-2 tendrán inmunidad
protectora circulante durante muchos meses después de
COVID-19. Además, los informes recientes de la capacidad
de respuesta de las células T [32, 33, 34, 35] muestran
una respuesta robusta de las células T. Dado que la
respuesta al SARS-CoV-2 está en línea con las respuestas
inmunes bien conocidas y detalladas estudiadas que
resultan en la memoria de los linfocitos, es muy
probable que la inmunidad protectora del SARSCoV-2, que
reduce la gravedad de la enfermedad, dure al menos unos
años.
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Consideraciones inmunológicas para las estrategias de la
vacuna COVID-19
Para satisfacer la necesidad urgente de
una vacuna, se ha propuesto un nuevo paradigma de
desarrollo de vacunas pandémicas que acorta el tiempo de
desarrollo de 10 - 15 años a 1 - 2 años6 . Sin embargo,
sigue sin estar claro , dado que puede constituir una
estrategia de vacuna COVID-19 segura e inmunológicamente
eficaz, cómo definir puntos finales exitosos en las
pruebas de eficacia de la vacuna y qué esperar del
esfuerzo mundial de vacunación durante los próximos
años. Esta revisión describe los principios
inmunológicos rectores para el diseño de estrategias de
vacuna COVID-19 y analiza el panorama actual de la
vacuna COVID-19 y los desafíos futuros.
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El material de reacción cruzada 197 (CRM197) afecta al
citoesqueleto de actina de las células endoteliales
. CRM197, material de reacción cruzada 197, es un
mutante de la toxina diftérica (DTx). CRM197 se utiliza
en farmacología como proteína portadora. Recientemente
se ha demostrado que CRM197 causa descomposición en los
filamentos de actina. Con el fin de mostrar la
localización intracelular de CRM197 y visualizar la
estructura celular a través del citoesqueleto de actina,
las células endoteliales fueron cultivadas y sometidas a
CRM197 in vitro. Para abordar la interacción entre
CRM197 y actina se realizaron estudios tanto
experimentales como teóricos. La colocalización de
CRM197 con filamentos de actina se determinó mediante
microscopía de inmunofluorescencia. Después de la
incubación de 24 horas, la pérdida del contacto
célula-célula entre las células fue prominente. Se
demostró que CRM197 se une a la G-actina mediante
cromatografía de filtración en gel, y esta unión se
confirmó mediante el análisis de Western blot de
muestras eluidas obtenidas después de la cromatografía.
Basado en la estructura cristalina, se generó el modelo
acoplado del complejo CRM197-actina. La simulación de
dinámica molecular reveló que Lys42, Cys218, Cys233 de
CRM197 interactúa con Gly197, Arg62 y Ser60 de G-actina,
respectivamente. La unión de CRM197 a la G-actina, la
colocalización de CRM197 con filamento de actina y el
reordenamiento del citoesqueleto de actina que resulta
en la pérdida del contacto célula-célula muestran que la
actina aparece a la vista como molécula objetivo para
CRM197.
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COVID-19 Vacuna vigilancia informe Semana 36
Cuatro vacunas contra el
coronavirus (COVID-19) ya han sido aprobadas para su uso
en el Reino Unido. Se han llevado a cabo rigurosos
ensayos clínicos para comprender la respuesta inmune, el
perfil de seguridad y la eficacia de estas vacunas como
parte del proceso regulatorio. El monitoreo continuo de
las vacunas a medida que se implementan en la población
es importante para garantizar continuamente que la
orientación clínica y de salud pública sobre la
vacunación El programa se basa en la mejor evidencia
disponible. Public Health England (PHE) trabaja en
estrecha colaboración con la Agencia Reguladora de
Medicamentos y Salud (MHRA), NHS Englandy otros socios
gubernamentales, administrativos descentralizados y
académicos para monitorear el programade vacunación
contra la COVID-19. Los detalles de la estrategia de
vigilancia de la vacuna se establecen en la página de
Public Health England COVID-19: estrategia de vigilancia
de vacunas (1). Al igual que con todas las vacunas, la
seguridad de las vacunas COVID19 está siendo monitoreada
continuamente por la MHRA. Concluyen que, en general,
los beneficios de las vacunas contra la COVID-19 superan
cualquier riesgo potencial (2).
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La vacunación de intervalo extendido BNT162b2 mejora la
generación máxima de anticuerpos en personas mayores
Objetivos Evaluar la
inmunogenicidad relativa de la vacunación estándar o de
intervalo extendido BNT162b2. Diseño Estudio de cohorte
basado en la población que compara las respuestas
inmunitarias 2 semanas después de la segunda vacuna, con
muestras apropiadas en el tiempo en participantes que
recibieron vacunación doble estándar o de intervalo
extendido
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Mecanismos moleculares y epidemiología del COVID-19
desde la perspectiva de un alergólogo.
En diciembre de 2019, un coronavirus
distinto (CoV), el coronavirus 2 del síndrome
respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), fue identificado
como la causa de un brote de síndrome respiratorio agudo
severo (SARS) asociado con neumonía atípica (enfermedad
por coronavirus 2019 [COVID-19]).1 , 2 Los casos índice
habían visitado o trabajado en el mercado mayorista de
mariscos de Huanan en Wuhan, China.1 , 2 El COVID-19 se
propagó rápidamente a China continental. Posteriormente
se reportaron brotes en cruceros como el Diamond
Princess, donde infectó a 712 (19%) de los 3700
pasajeros y tripulantes.3 En enero de 2020, el
SARS-CoV-2 se extendió a Europa,4 con la mayoría de los
casos confirmados reportados de Italia, España,
Alemania, Francia y el Reino Unido. En Estados Unidos,
el primer caso se detectó en Washington el 19 de enero
de 2020,5 y tenía una historia de viaje a Wuhan. Las
secuencias del genoma del SARSCoV-2 se cargaron de todo
el mundo en la Iniciativa Mundial para Compartir Todos
los Datos de la Influenza.6 Los epidemiólogos del genoma
realizaron un análisis de big data de la Iniciativa
Global para Compartir Todos los Datos de la Influenza, y
sugirieron un patrón de propagación del virus desde
Wuhan a Europa, luego a los Estados Unidos y al resto
del mundo.7 Determinaron que el COVID-19 se propagó de
costa a costa en todo Estados Unidos.8 El 11 de marzo de
2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró
al COVID-19 como una pandemia mundial. Hasta el 26 de
junio, ha habido más de 2.422.312 casos confirmados en
EE.UU. y 9.635 millones de casos en todo el mundo que
han contribuido a más de 124.415 muertes en EE.UU. y
489.922 muertes en todo el mundo (Cuadro I ).3 , 9, 10,
11, 12 La OMS estima que el COVID-19 es mortal en
aproximadamente el 3,4% de los casos notificados.13 El
número de personas infectadas y su número de muertos
asociado hacen de la pandemia de COVID-19 una de las
peores pandemias de la historia reciente, y ciertamente
peor que las anteriores pandemias de CoV: sars y
síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)
TEMAS RELACIONADOS CON COVID 19 A TENER EN
CUENTA.
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N-acetilcisteína y otros donantes de azufre como
preventivo y terapia complementaria para COVID-19
La N-acetilcisteína (NAC), y otros
donantes de azufre, contribuye a la reserva de sulfato
inorgánico, la molécula limitante de velocidad en
la sulfatación. NAC no solo es un precursor del
glutatión, sino que también se convierte en
sulfuro de hidrógeno, sulfato inorgánico, taurina,
coenzima A y albúmina. Al optimizar la
disponibilidad de sulfato inorgánica y, por lo tanto, la
sulfatación, se propone que se puede prevenir la
COVID-19, o al menos atenuar la mayoría de los síntomas.
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Informe sobre la COVID-19 y los niños basado en la
evidencia científica disponible
Hemos agrupado las observaciones
actuales en cinco puntos, que aquí resumimos: • Gravedad
de las infecciones: los niños suelen tener infecciones
menos graves que los adultos, aunque en algunos casos
las consecuencias pueden ser graves. Un alto porcentaje
de niños infectados son asintomáticos, lo cual hace más
difícil detectar sus infecciones. • Incidencia: los
niños se han infectado menos que los adultos, pero esta
observación podría en parte derivar de los sesgos
originados por la menor gravedad de sus infecciones
después de las cuales no se retienen anticuerpos, y por
haber sufrido confinamientos más estrictos que los
adultos. • Infectividad: no hay consenso acerca de este
punto, que ha sido abordado con estudios de carga viral
y estudios epidemiológicos. Algunos estudios encuentran
menor carga viral en niños sintomáticos menores de 10
años que en adultos, otros no observan diferencias
significativas y un estudio reciente hasta encuentra que
los niños menores de 5 años podrían generar más carga
viral que los adultos. 2 Estos resultados
contradictorios probablemente dependen de que la carga
viral cambia con el tiempo. Se observa una gran
variación de carga viral entre un individuo y otro que
probablemente depende del momento en que se efectúa la
medición, que puede estar sesgado. Lo que determina la
infectividad es el máximo de la carga viral, pero es muy
difícil determinar este máximo con una sola medición.
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¿Las cargas virales de SARS-CoV-2 bajas en los niños
infectados se pasan por alto en la prueba de RT-PCR?
Leemos con interés el
comentario [1] de nuestro artículo [2] , que analiza
específicamente nuestros hallazgos de tasas de ataque
igualmente altas en niños y adultos utilizando ensayos
serológicos. Este comentario analiza los estudios de
transmisión del SARS-CoV-2 utilizando RT-PCR de Islandia
y un metanálisis de las tasas de ataque [ 3 , 4 ].
Nuestro estudio se realizó al inicio de la pandemia en
Noruega en una población inmunológicamente ingenua. Por
lo tanto, la familia era la principal, a menudo única,
fuente de infección en los niños. Encontramos que casi
el 90% de los niños tenían muestras de RT-PCR
nasofaríngeas negativas, sin embargo, se
seroconvirtieron 6 semanas después, lo que confirmó la
infección. El comentario propone una técnica de muestreo
deficiente o pruebas tardías para la baja positividad de
RT-PCR observada en niños. Sin embargo, se utilizó la
misma técnica de muestreo en niños y adultos, con una
mediana de tiempo de prueba 6 días después del inicio de
los síntomas, considerada un momento óptimo para la
prueba de RT-PCR. La transmisión fuera del hogar es poco
probable, ya que se cerraron escuelas y guarderías. La
transmisión comunitaria fue muy baja (3,9: 100.000
infectados) durante este período. Más recientemente,
dado que la variante B.1.1.7 se ha vuelto dominante en
Noruega, que es más transmisible con mayores cargas de
virus en las vías respiratorias [5] , los niños pequeños
(<10) y los de 10 a 20 años se encuentran ahora entre
los más importantes. grupos que dieron positivo en
Noruega, probablemente debido a virus detectables en
muestras nasofaríngeas. Nina Langeland, Rebecca Jane Cox
en nombre del Grupo de Investigación Bergen COVID-19
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Metahemoglobinemia inexplicable en la enfermedad por
coronavirus 2019: informe de un caso.
La metahemoglobinemia es una afección
poco común en la que el hierro de la hemoglobina está
presente en el estado férrico (Fe 3+ ), no en el estado
ferroso (Fe 2+ ) de la hemoglobina normal, que hace que
los glóbulos rojos no puedan liberar oxígeno a los
tejidos y produce anemia funcional. y conduce a hipoxia
tisular. 1 La metahemoglobinemia está presente si las
concentraciones de metahemoglobina en la sangre exceden
los niveles fisiológicos normales de 1% a 2%.
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Transmisión del virus COVID-19 por gotitas y aerosoles:
una revisión crítica sobre la dicotomía no resuelta
Los agentes infecciosos pueden
diseminarse desde su reservorio natural a un huésped
susceptible por diferentes vías. Existen varias
clasificaciones reportadas en la literatura para los
modos de transmisión de diferentes agentes infecciosos.
Morawska (2006) ha presentado una clasificación para la
transmisión del virus, que incluye la transmisión entre
humanos, la transmisión aérea y otros medios de
transmisión, como la infección endógena, el vehículo
común y la propagación por vectores. Sin embargo, se
cree que muchos virus respiratorios se transmiten a
través de múltiples rutas, de las cuales las rutas de
transmisión de gotas y aerosoles se vuelven
primordiales, pero su importancia en la transmisión de
la enfermedad sigue sin estar clara ( Morawska y Cao,
2020 ; Shiu et al., 2019) ). En general, las personas
infectadas propagan partículas virales cada vez que
hablan, respiran, tosen o estornudan. Se sabe que tales
partículas virales están encapsuladas en globos de moco,
saliva y agua, y el destino / comportamiento de los
globos en el medio ambiente depende del tamaño de los
globos. Los globos más grandes caen más rápido de lo que
se evaporan, por lo que caen cerca en forma de gotas (
Grayson et al., 2016 ; Liu et al., 2016 ). Los globos
más pequeños se evaporan más rápido en forma de
aerosoles, permanecen en el aire y se alejan más que las
gotas. Las partículas respiratorias a menudo se pueden
distinguir como gotitas o aerosoles en función del
tamaño de partícula y específicamente en términos del
diámetro aerodinámico ( Hinds, 1999 ). Se podría
discutir que, a diferencia de las gotas más grandes, los
aerosoles pueden representar un mayor riesgo de
propagación de la enfermedad COVID-19 entre muchos
huéspedes susceptibles ubicados lejos del punto de
origen. Sin embargo, se ha demostrado que los brotes de
enfermedades virales por transmisión por aerosol no son
tan graves como se podría pensar, debido a la dilución e
inactivación de virus que permanecen durante períodos
prolongados en el aire ( Shiu et al., 2019). No ha
habido evidencia discernible sobre la carga viral
infecciosa mínima para la pandemia COVID-19, pero muchos
investigadores especulan que unos pocos cientos de virus
SARS-CoV-2 serían suficientes para causar la enfermedad
entre huéspedes susceptibles ( Beggs, 2020 ; SMC, 2020)
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Cambios mínimos de aire por hora (ACH) de acuerdo con
los estándares de diseño actuales por tipo de edificio Los
cambios minimos de aires por hora para una sala de
operaciones, con produccion de aerosoles y/o
particulas. Es de un mínimo de 20 cambios de aire por
hora, donde incluye 4 cambios de aire exterior. Ejemplos
de produccion de aerosoles y particulas, consulta
dental, traumatologia, anestesiologia, gastroenterologia
y neumonologia.
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Características y predictores del síndrome poscovid
agudo y crónico: revisión sistemática y metanálisis.
Una proporción significativa
de personas experimenta síntomas persistentes y
debilitantes después de una infección aguda por
COVID-19. El Instituto Nacional para la Excelencia en la
Salud y la Atención (NICE) ha acuñado el grupo de
síntomas persistentes como síndrome post-COVID. Esto se
ha subcategorizado aún más en síndrome post-COVID agudo
para los síntomas que persisten tres semanas después de
la infección inicial y síndrome post-COVID crónico para
los síntomas que persisten más de doce semanas. El
objetivo de esta revisión fue detallar la prevalencia de
las características clínicas e identificar posibles
predictores del síndrome poscovid agudo y crónico.
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Gravedad de las reinfecciones por SARSCoV-2 en
comparación con las infecciones primarias
Qatar tuvo una primera ola de infecciones con el
coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo
(SARS-CoV-2) de marzo a junio de 2020, después de lo
cual aproximadamente el 40% de la población tenía
anticuerpos detectables contra el SARS-CoV-2.
Posteriormente, el país tuvo dos olas consecutivas de
enero a mayo de 2021, desencadenadas por la introducción
de las variantes B.1.1.7 (o alfa) y B.1.351 (o beta).1
Esto creó una oportunidad epidemiológica para evaluar
las reinfecciones.
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El SARS-CoV-2 se propaga a través de la transmisión de
célula a célula
Actualmente se desconoce si el SARS-CoV-2
puede propagarse a través de los contactos célula-célula
y, de ser así, los mecanismos e implicaciones
subyacentes. En este trabajo, demostramos, mediante el
uso de virus pseudotipados lentivirales, que la proteína
espiga del SARS-CoV-2 media la transmisión viral de
célula a célula, con una eficiencia superior a la del
SARS-CoV. También encontramos que la fusión
célula-célula contribuye a la transmisión de célula a
célula, sin embargo, ACE2 no es absolutamente necesario.
Si bien las variantes auténticas de preocupación (COV)
B.1.1.7 (alfa) y B.1.351 (beta) difieren en la
infectividad libre de células del tipo salvaje y entre
sí, estos COV tienen una capacidad de transmisión de
célula a célula similar y exhiben una sensibilidad
diferencial a la neutralización por sueros de vacunas.
Los resultados de nuestro estudio contribuirán a una
mejor comprensión de la propagación y patogénesis del
SARS-CoV-2.
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El número total y la masa de los viriones del SARS-CoV-2:
Conocer el número absoluto de viriones en una infección
promueve una mejor comprensión de la dinámica de la
enfermedad y la respuesta del sistema inmunológico. Aquí
utilizamos el mejor conocimiento actual sobre las
concentraciones de viriones en individuos infectados
para estimar el número total y la masa de viriones
SARS-CoV-2 en una persona infectada. Aunque cada persona
infectada porta un estimado de 1 a 100 mil millones de
viriones durante el pico de infección, su masa total no
es más de 0.1 mg. Esto curiosamente implica que todos
los viriones del SARSCoV-2 actualmente en todos los
huéspedes humanos tienen una masa de entre 100 gramos y
10 kilogramos. Combinando la tasa de mutación conocida y
nuestra estimación del número de viriones infecciosos
cuantificamos la tasa de formación de variantes
genéticas.
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