1. El glicocálix como posible factor limitante en COVID-19   El glicocálix es un regulador clave de la homeostasis de las células endoteliales, el edema tisular y los procesos inflamatorios (4). Consiste en proteoglicanos y glicoproteínas unidos a la membrana y cubre las células endoteliales en el lado del vaso luminal (4, 5). Junto con las moléculas adsorbidas del plasma sanguíneo, el glicocálix forma la capa endotelial superficial (4). Esta frágil barrera se altera en los procesos inflamatorios (6) y las enfermedades cardiovasculares (7-9) que se asocian con el resultado del paciente (10-12). Recientemente, se demostró que el grosor del glicocálix es predictivo de mortalidad en pacientes sépticos, con regiones límite perfundidas (PBR) más altas medidas dentro de las 24 h después de la admisión en la UCI en no sobrevivientes (

  2. Reactividad plaquetaria y fenotipo inflamatorio inducido por la proteína SARS-CoV-2 de pico de longitud completa y su dominio RBD  Se ha reportado un estado de inmunotrombosis en COVID-19. Las plaquetas participan activamente en este proceso. Sin embargo, se sabe poco sobre la capacidad de las proteínas del virus SARS-CoV-2 para inducir actividad plaquetaria. El plasma rico en plaquetas (PRP) se incubó con proteína de longitud completa de pico y el dominio RBD en ensayos independientes. Se evaluó la activación plaquetaria a través de la expresión de P-selectina y la activación de la glicoproteína IIbIIIa (GP IIbIIIa), determinada por citometría de flujo y la capacidad de las proteínas para inducir la agregación plaquetaria. Se determinaron concentraciones de biomarcadores inmunotrombóticos en sobrenadante PRP tratado con las proteínas. Determinamos que las proteínas de longitud completa de pico y el dominio RBD indujeron un aumento en la expresión de P-selectina y activación de GP IIbIIIa (p < 0,0001). Observamos que las proteínas no indujeron la agregación plaquetaria, sino que favorecieron un estado proagregante que, en respuesta a dosis mínimas de colágeno, podría restablecer el proceso (p < 0,0001). Por otro lado, las proteínas virales estimularon la liberación de interleucina 6, interleucina 8, P-selectina y la fracción soluble del ligando CD40 (sCD40L), moléculas que favorecen un estado inflamatorio p < 0,05. Estos resultados indican que la proteína espiga de longitud completa y su dominio RBD pueden inducir la activación plaquetaria favoreciendo un fenotipo inflamatorio que podría contribuir al desarrollo de un estado inmunotrombótico.

  3. Los inodoros comerciales emiten columnas de aerosol de rápida propagación: Los aerosoles pueden transmitir enfermedades infecciosas como el SARS-CoV-2, la gripe y el norovirus. Los inodoros con descarga emiten aerosoles que propagan patógenos contenidos en las heces, pero se sabe poco sobre la evolución espaciotemporal de estas plumas o los campos de velocidad que las transportan. Usando luz láser para iluminar aerosoles expulsados, cuantificamos la cinemática de las plumas que emanan de un inodoro comercial tipo fluxómetro, y usamos el movimiento de las partículas de aerosol para calcular los campos de velocidad del flujo asociado. La descarga del inodoro produce un fuerte chorro caótico con velocidades superiores a 2 m/s; Este chorro transporta aerosoles a alturas que alcanzan 1,5 m dentro de los 8 segundos posteriores al inicio de una descarga. La cuantificación de las plumas de los inodoros y las velocidades de flujo asociadas proporciona una base para futuras estrategias de diseño para mitigar la formación de penachos o desinfectar patógenos dentro de ellos.

  4. La catepsina L desempeña un papel clave en la infección por SARS-CoV-2 en humanos y ratones humanizados y es un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos fármacos  La catepsina L (CTSL), un miembro de la cisteína proteasa lisosomal, contiene un dominio L de hélice α y un dominio R de hoja β en la estructura espacial. Su función principal es la proteólisis de antígenos proteicos producidos por endocitosis de patógenos.Estudios anteriores han indicado que la fusión de membrana del SARS-CoV-1 se basa en la proteolisis de la proteína S por parte del CTSL del huésped in vitro.  Por lo tanto, es razonable suponer que CTSL puede ser un objetivo para el desarrollo de medicamentos para tratar la infección por SARS-CoV-2. Este estudio, por primera vez, analizó los niveles circulantes de CTSL en pacientes con COVID-19 y estudió sistemáticamente los efectos terapéuticos de CTSL en esta enfermedad. Indicó que CTSL podría ser un objetivo terapéutico prometedor para la prevención y el tratamiento de COVID-19.

  5.   Proteína espiga del SARS-CoV-2 en la patogénesis de enfermedades similares a los priones:  La proteína priónica humana y el plegamiento incorrecto de proteínas similares a los priones son ampliamente reconocidos como jugando un papel causal en un gran y creciente número de enfermedades neurodegenerativas. Aquí resumimos la evidencia convincente de que la proteína espiga del SARS-CoV-2 contiene secuencias extendidas de aminoácidos previamente establecidas como características de una proteína similar a los priones. Esto sugiere que la producción de proteína espiga inducida por la vacuna es sinónimo de producción de una proteína similar a los priones, y rastreamos algunas de las diversas vías a través de las se debe esperar que estas proteínas atraviesen y se distribuyan por todo el cuerpo. Describimos algunas de las consecuencias biológicas altamente preocupantes que se esperaría que ocurrieran con mayor frecuencia como consecuencia. Específicamente, describimos la contribución de la proteína espiga, a través de sus propiedades similares a los priones, a la neuro inflamación y las enfermedades neurodegenerativas; a los trastornos de la coagulación dentro de la vasculatura; a la regulación suprimida de la proteína priónica en el contexto de la resistencia a la insulina ampliamente prevalente; y otras complicaciones de salud que se espera que induzca. Explicamos por qué estas características similares a los priones son más relevantes para las proteínas espiga inducidas por ARNm relacionadas con la vacuna que la infección natural con SARS-CoV-2. Concluimos con algunas implicaciones potencialmente ominosas para la salud pública y recomendaciones para las investigaciones de estas posibilidades.

  6. Supresion de la inmunidad innata por vacunas ARNm del Sars-Cov2: El papel de los G-quadruplexes, exosomas y microARN  "En los últimos años, las mejoras técnicas en la forma en que se preparan los ARNm IVT [transcritos in vitro] (modificaciones de la tapa de 5 ', contenido optimizado de GC, colas de poliA mejoradas, UTR estabilizadoras) han aumentado la estabilidad de los ARNm IVT hasta tal punto que la expresión de proteínas ahora se puede lograr durante días después de la administración directa in vivo del ARNm". [60] Sin embargo, la formación optimizada de la tapa analógica de los ARNm sintéticos inevitablemente obliga a las células receptoras a someterse a una traducción prolongada dependiente de la tapa, ignorando las demandas homeostáticas de la fisiología celular [65]. La metilación de la tapa 2' O llevada a cabo por la metiltransferasa de la tapa 2' O (CMTR1) sirve como un motivo que marca el ARNm como "propio", para evitar el reconocimiento por las proteínas de unión al ARN inducidas por IFN [68]. Por lo tanto, el ARNm en las vacunas, equipado con el motivo de metilación cap 2' O, evade la detección como una invasión viral. Además, el ímpetu abrumador para que las células realicen un enfoque único y artificial de acuerdo con el tapado robusto y las metilaciones sintéticas de los ARNm en las vacunas se asocia fundamentalmente con la progresión de la enfermedad debido a la señalización diferencial en lugar de normal de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) [69]. El proceso regulador que controla la traducción del ARNm es extremadamente complejo y está muy perturbado en el contexto de las vacunas de ARNm [65,69]. Brevemente, la idea es que las vacunas de ARNm logren el objetivo previsto (es decir, la producción de la proteína espiga modificada) a través de una estrategia de stealth que evita la respuesta inmunológica natural a la infección viral de tipo ARN

  7. Hospitalizaciones asociadas a COVID-19 entre adultos vacunados y no vacunados:  Las personas no vacunadas que fueron admitidas (505 [19,5%] frente a 1961 [21,7%],respectivamente; P = 0,13), como proporciones para óbito hospitalario (216 [10,1%] vs 802 [9,9%], respectivamente; P = 0,89). La mediana de estancia en las personas vacunadas fue más corta (mediana, 4,3 días [IQR, 1,9-8,9] vs 4,6 días [IQR 2,39,3], respectivamente) (Tabla 1). En el análisis multivariable, la vacunación no se asoció significativamente con un menor riesgo de enfermedad grave (es decir, ingreso en la UCI o muerte) (RR, 0,83; IC 95%, 0,65- 1,07; P = 0,16)(eTable5intheSupplement). El análisis de sensibilidad utilizando la cohorte emparejada con la puntuación de propensión incluyó 2000 pacientes vacunados y 2000 no vacunados (eTable6in theSupplement). Los resultados del análisis de esta cohorte fueron similares al modelo primario; la vacunación no se asoció significativamente con un menor riesgo de enfermedad grave (RR,0,80; IC95%, 0,59-1,10; P = .16;fullmodelnotshown).

  8.  ¿ORF8, es una proteína de evasión inmune de rápida evolución?  La estructura de la proteína ORF8 del SARS-CoV-2 revela dos nuevas interfaces intermoleculares en capas sobre un pliegue ORF7. Uno está mediado por un enlace disulfuro, el otro es no covalente, y ambos son novedosos con respecto al SARS-CoV. El análisis estructural aquí establece un marco molecular para comprender la rápida evolución de ORF8, sus contribuciones a la patogénesis de COVID-19 y el potencial para su neutralización por anticuerpos. La base molecular de la gravedad y la rápida propagación de la enfermedad COVID-19 causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) es en gran parte desconocida. ORF8 es una proteína accesoria de rápida evolución que se ha propuesto que interfiere con las respuestas inmunes.

  9.  Inhibidores codificados por SARS-CoV-2  de la retro transposición humana de LINE-1  La pandemia en curso del coronavirus respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) está causando un impacto devastador en la salud pública en todo el mundo. Sin embargo, los detalles sobre el profundo impacto del SARS-CoV-2 en las células huésped siguen siendo difíciles de alcanzar. Aquí, investigamos los efectos de las proteínas virales codificadas por SARS-CoV-2 en la actividad intracelular de retrotransposones del elemento 1 (L1) intercalados durante mucho tiempo utilizando sistemas informadores bien establecidos. Varias proteínas no estructurales o accesorias (Nsps) del SARS-CoV-2 (es decir, Nsp1, Nsp3, Nsp5 y Nsp14) suprimen significativamente la movilidad L1 humana, y estos inhibidores virales de L1 generan una red compleja que modula la transposición de L1. Específicamente, Nsp1 y Nsp14 inhiben la acumulación intracelular de proteínas de marco de lectura abierta L1 (ORF1p), mientras que Nsp3, Nsp5 y Nsp14 reprimen la actividad de la transcriptasa inversa de L1 ORF2p. Dados los hallazgos recientes sobre el papel de L1 en la activación inmune antiviral y la inestabilidad del genoma del huésped, las actividades anti-L1 mediadas por inhibidores codificados por SARS-CoV-2-2 sugieren que el SARS-CoV-2 emplea diferentes estrategias para optimizar el entorno genético del huésped.

  10. Transcripción inversa intracelular de Pfizer BioNTech Vacuna de ARNm COVID-19 BNT162b2 In Vitro en hígado humano : Los estudios preclínicos de la vacuna de ARNm de COVID-19 BNT162b2, desarrollada por Pfizer y BioNTech, mostró efectos hepáticos reversibles en animales que recibieron la inyección BNT162b2. Además, un estudio reciente mostró que el ARN del SARS-CoV-2 puede transcribirse inversamente e integrarse en el genoma de las células humanas. En este estudio, investigamos el efecto de BNT162b2 en la línea celular hepática humana Huh7 in vitro. Las células Huh7 se expusieron a BNT162b2, y se realizó PCR cuantitativa en ARN extraído de las células. Detectamos altos niveles de BNT162b2 en células Huh7 y cambios en la expresión génica del elemento nuclear intercalado largo 1 (LINE-1), que es una transcriptasa inversa endógena. La inmunohistoquímica que utiliza la unión de anticuerpos a la proteína de unión al ARN del marco de lectura abierta LINE-1 (ORFp1) en células Huh7 tratadas con BNT162b2 indicó una mayor distribución del núcleo de LINE-1. La PCR en el ADN genómico de las células Huh7 expuestas a BNT162b2 amplificó la secuencia de ADN exclusiva de BNT162b2. Nuestros resultados indican una rápida absorción de BNT162b2 en la línea celular hepática humana Huh7, lo que lleva a cambios en la expresión y distribución de LINE-1. También mostramos que el ARNm de BNT162b2 se transcribe inversamente intracelularmente en ADN en tan solo 6 h tras la exposición a BNT162b2.

  11. Infeccion en los linfocitos T por SARS-CoV-2, independiente de ACE2   Además del sistema respiratorio, múltiples órganos, incluido el sistema inmunológico de pacientes con COVID-19, también fueron blanco de la infección por SARS-CoV-2. En particular, se observó linfopenia en el 83,2% de los pacientes al ingreso, y las infecciones mortales se asociaron con linfopenia más grave a lo largo del tiempo. 6–8Los linfocitos (particularmente las células T) desempeñan un papel central en el sistema inmunológico humano, una disminución de la cual resultaría en supresión inmune y complicaciones graves. Se ha propuesto que la linfopenia inducida por virus podría deberse a una infección directa, muerte celular mediada por citoquinas, secuestro tisular de linfocitos o supresión de la médula ósea o el timo para la generación de células T. En el caso del MERS-CoV, se ha observado in vitro apoptosis inducida por infección viral directa de células T, lo que posiblemente explica la linfopenia en pacientes con MERS. 11También se observaron partículas virales de SARS-CoV-1 en múltiples leucocitos de un estudio de autopsia, lo que sugiere que la infección directa podría explicar la disminución de los linfocitos. Del mismo modo, también se encontraron partículas o proteínas del SARS-CoV-2 en el bazo y los ganglios linfáticos de un estudio de 91 casos fallecidos de COVID-19, lo que sugiere una infección de linfocitos.

  12. Desarrollo de autoanticuerpos ACE2 después de la infección por SARS-CoV-2 El SARS-CoV-2 causa un espectro de síntomas conocidos colectivamente como COVID-19 y pueden variar desde una infección asintomática hasta una enfermedad grave. Tanto los pacientes con COVID19 sintomáticos como asintomáticos pueden tener síntomas de larga duración una vez que la infección ha desaparecido [ 1 ]. Los efectos duraderos se han denominado "Covid prolongado", pero más recientemente, el síndrome se conoce como secuelas posaguda de la infección por SARS-CoV-2 (PASC). Se desconoce la causa de estos síntomas. Dado que no se requieren síntomas agudos para desarrollar PASC, es probable que la causa no se deba a una lesión tisular directa relacionada con la infección. Muchas de las manifestaciones del COVID-19 agudo son causadas por la sobreactivación del sistema inmunológico más que por los efectos directos del virus en el tejido del huésped [ 2]. Un mecanismo propuesto para la activación del sistema inmunológico de forma aguda es la inducción del sistema renina angiotensina. La enzima ACE2 es el receptor viral del virus SARS-CoV-2 y se expresa tanto en forma unida a la membrana como soluble. La función biológica de ACE2 es convertir el octapéptido angiotensina II (Ang II) en angiotensina (1-7). La Ang II se une al receptor AT1 para producir activación inmunitaria y otros efectos [ 3 , 4 ]. Ang (1-7) se une al receptor Mas para disminuir la inflamación y producir otros efectos [ 5]. Por tanto, la presencia de niveles más altos de proteína ACE2 disminuye los efectos mediados por la activación del receptor AT1, incluida la activación inmunitaria (es decir, el aumento de la actividad ACE2 da como resultado una disminución de la inflamación). La unión de SARS-CoV-2 a ACE2 da como resultado una disminución de la actividad de la enzima [ 6 ]. El resultado neto es un aumento de la inflamación durante la infección por SARS-CoV-2. El sistema inmunológico también está implicado en las secuelas después de la infección por SARS-CoV-2. Por ejemplo, antinucleares [ 7 ], antifosfolípidos [ 8 ] y antiinterferón [ 9] se han encontrado anticuerpos después de la infección. Si bien el sistema renina angiotensina (RAS) también podría estar involucrado en la activación inmune en el entorno crónico, no se ha descrito un mecanismo para la activación inmune por RAS. Una posibilidad es que la eliminación persistente de ACE2 dé como resultado cantidades totales más bajas de la enzima. El desprendimiento persistente se produce durante al menos 35 días después de la infección aguda [ 10 ] y se asocia con una disminución de la actividad de la ECA2 unida a la membrana [ 11 ]. Los anticuerpos contra la ECA2 se identificaron previamente en pacientes con enfermedades del tejido conectivo, y la IgG purificada del plasma de estos pacientes puede inhibir la actividad de la ECA2 [ 12]. Planteamos la hipótesis de que se desarrolla un autoanticuerpo contra ACE2 después de la infección por SARS-CoV-2. Este anticuerpo podría disminuir la actividad de la ACE2 tanto soluble como unida a la membrana, lo que provocaría la activación de los receptores de Ang II y la activación del sistema inmunológico. Usamos muestras de pacientes con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 y controles para mostrar que un autoanticuerpo contra ACE2 está presente en algunos pacientes después de la infección, que los pacientes que tienen anticuerpos ACE2 tienen menores cantidades de actividad ACE2 soluble y que el plasma de estos pacientes pueden inhibir la actividad de ACE2. 

  13. Respuesta inflamatoria en relación con COVID-19 y otros fenotipos protrombóticos  El sistema hemostático actúa en concierto con la inflamación, de modo que después de la respuesta inflamatoria varios mediadores activan el sistema hemostático a través de la disfunción endotelial, la activación plaquetaria y la trombosis promotora de la coagulación, que se denomina tromboinflamación. En este proceso, el inflamasoma adquiere especial relevancia; Su estimulación promueve respuestas inmunes innatas y adaptativas. La activación del inflamasoma juega un papel fisiopatológico importante en varios trastornos con fenómenos inflamatorios y trombóticos. El papel de la tromboinflamación se ha vuelto relevante en la pandemia de COVID-19, en la que se ha descrito una tormenta de citoquinas como uno de los mecanismos responsables.

  14. Los dominios similares a priones en la proteína Spike del SARS-CoV-2 difieren entre sus variantes y permiten cambios en la afinidad con ACE2   Actualmente, el mundo está luchando contra la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV2). Los priones son proteínas que poseen una conversión conformacional única, con la capacidad de cambiar rápidamente entre múltiples conformaciones debido a la hidrofobicidad de los residuos y la carga neta de la secuencia, y las proteínas similares a los priones virales se conocen como reguladores potenciales de las infecciones virales. Sin embargo, no se han analizado los dominios similares a priones (PrD) en el proteoma del SARS-CoV2. En este estudio in silico, utilizando el algoritmo PLAAC, identificamos la presencia de dominios similares a priones en la proteína espiga del SARS-CoV-2. En comparación con otros virus, se observó una diferencia llamativa en la distribución de dominios similares a priones en la proteína espiga, ya que el SARS-CoV-2 es el único coronavirus con un dominio similar a priones que se encuentra en el dominio de unión al receptor de la región S1 de la proteína espiga. La presencia y la distribución única de dominios similares a priones en los dominios de unión al receptor SARS-CoV-2 de la proteína espiga son particularmente interesantes ya que, aunque las proteínas SARS-CoV-2 y SARS-CoV S comparten el mismo receptor de la célula huésped, la angiotensina -enzima convertidora 2 (ACE2), el SARS-CoV-2 demuestra una afinidad de 10 a 20 veces mayor por ACE2. Identificamos dominios similares a priones en la hélice α1 del receptor ACE2 que interactúan con el dominio de unión al receptor viral del SARS-CoV-2. Finalmente, encontramos diferencias sustanciales en el dominio similar a priones de la región S1 de la proteína de punta en variantes emergentes, incluido Omicron (B.1.1.529). En conjunto, los presentes hallazgos indican que las PrD identificadas en el dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 y la región ACE2 que interactúan con RBD desempeñan funciones funcionales importantes en la adhesión y entrada viral.

    • Mutación y selección de priónes   Es importante destacar que cuando los priones se transmiten en serie desde los receptores iniciales de transespecies a otros animales de la misma especie, las tasas de ataque aumentan y los tiempos de incubación disminuyen, lo que refleja la "adaptación" al nuevo huésped .

    • Diferencias de glicosilación entre las isoformas de proteínas priónicas normales y patógenas  La proteína priónica consiste en un conjunto de variantes glicosiladas o glicoformas. Las enzimas que dirigen el procesamiento de oligosacáridos y, por lo tanto, controlan el perfil de glucano para cualquier glicoproteína dada, a menudo son muy sensibles a otros eventos que tienen lugar dentro de la célula en la que se expresa la glicoproteína. Las alteraciones en las poblaciones de azúcares unidos a las proteínas pueden reflejar cambios causados, por ejemplo, por procesos de desarrollo o por enfermedades. Aquí informamos que las proteínas priónicas (PrP) normales (PrP C ) y patógenas (PrP Sc ) de hámsteres sirios contienen el mismo conjunto de al menos 52 oligosacáridos ligados a N bi-, tri- y tetraantenary, aunque las proporciones relativas de individuales los glicanos difieren. Esta conservación de la estructura sugiere que la conversión de PrPC en PrP Sc no se limita a un subconjunto de PrP que contienen azúcares específicos. En comparación con la PrP C , la PrP Sc contiene niveles reducidos de glicanos con residuos de GlcNAc que se bisecan y niveles elevados de azúcares triantenarios y tetraantenarios. Este cambio es consistente con una disminución en la actividad de N - acetilglucosaminiltransferasa III (GnTIII) hacia PrP C en células donde se forma PrP Sc y argumenta que, al menos en algunas células que forman PrP Sc , la maquinaria de glicosilación ha sido perturbada. La reducción de la actividad de GnTIII es intrigante tanto con respecto a la patogenia de la enfermedad priónica como a la ruta de replicación de los priones.

    • La unión del azul de metileno a una hendidura superficial inhibe la oligomerización y la fibrilación de la proteína priónica   Las enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas neurodegenerativas, incluidas las prionopatías, comparten la característica común de acumular proteínas mal plegadas específicas, con un mecanismo molecular estrechamente relacionado. La proteína priónica mal plegada (PrP) genera oligómeros solubles que, a su vez, se agregan en fibras amiloides. La prevención de la formación de estas entidades, crucialmente asociadas con las propiedades neurotóxicas y/o infecciosas de la PrP anormal resultante, representa una estrategia terapéutica atractiva para mejorar las prionopatías. Centramos nuestra atención en el azul de metileno (MB), un fármaco bien caracterizado, que está en estudio contra la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos. Aquí, hemos realizado un estudio in vitro sobre los efectos de MB en la oligomerización y fibrilación de PrP humana, ovina y murina. Demostramos que MB afecta la cinética de oligomerización de PrP y reduce la cantidad de oligómero en aproximadamente un 30%, de manera dependiente del pH

  15. Un papel central para los microcoagulos de fibrina amiloide en COVID / PASC largo: orígenes e implicaciones terapeuticas  Las secuelas postagudas de COVID (PASC), generalmente denominadas "COVID largo" (un fenotipo de COVID-19), son una consecuencia relativamente frecuente de la infección por SARSCoV-2, en la que síntomas como disnea, fatiga, "niebla cerebral", daño tisular, inflamación y coagulopatías (disfunciones del sistema de coagulación sanguínea) persisten mucho después de la infección inicial. Tiene similitudes con otros síndromes postvirales y con la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM / SFC). Muchos organismos reguladores de salud aún no reconocen este síndrome como una entidad de enfermedad separada, y se refieren a él bajo la amplia terminología de 'COVID', aunque su demografía es bastante diferente de la COVID-19 aguda. Hace unos años, descubrimos que el fibrinógeno en la sangre puede coagularse en una forma anómala "amiloide" de fibrina que (como otros amiloides y priones ricos en β) es relativamente resistente a la proteólisis (fibrinólisis). El resultado, como se manifiesta fuertemente en el plasma pobre en plaquetas (PPP) de individuos con COVID largo, son extensos microcoágulos de amiloide de fibrina que pueden persistir, pueden atrapar otras proteínas y que pueden conducir a la producción de varios autoanticuerpos. Estos microcoágulos se miden más o menos fácilmente en PPP con la tinción tioflavina T y un microscopio de fluorescencia simple. Aunque los síntomas de Long COVID son múltiples, aquí argumentamos que la capacidad de estos microcoágulos amiloides de fibrina (fibrinaloides) para bloquear los capilares y, por lo tanto, limitar el paso de los glóbulos rojos y, por lo tanto, intercambio de oxigeno, en realidad puede sustentar la mayoría de estos síntomas. De acuerdo con esto, en un informe preliminar, se ha demostrado que la terapia anticoagulante "triple" adecuada y estrechamente monitoreada que conduce a la eliminación de los microcoágulos también elimina los otros síntomas. Los microcoágulos de fibrina amiloide representan un objetivo novedoso y potencialmente importante tanto para la comprensión como para el tratamiento de Long COVID y trastornos relacionados.

  16. ¿Pueden los fragmentos de espiga del SARS-CoV-2 inducir inestabilidad genomica y dañar en el ADN en el guppy, Poecilia reticulado? Un efecto inesperado de la pandemia de COVID-19  El aumento de varios biomarcadores predictivos de estrés oxidativo y la alteración de la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) demostró que la exposición corta (24 h) a estos péptidos era suficiente para afectar la salud de los renacuajos (Charlie-Silva et al., 2021). En el estudio de Mendonça-Gomes et al. (2021), demostramos por primera vez que la exposición a corto plazo (48 h) de péptidos PSPD-2002 y PSPD2003 (a 40 μg/L) indujo alteraciones en el aparato locomotor y en el comportamiento olfativo de las larvas de Culex quinquefascitus, que se asociaron con una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y actividad AChE. En Malafaia et al. (2022), mostramos que la exposición a los fragmentos peptídicos antes mencionados también puede alterar el comportamiento de los peces (Poecilia reticulata), inducir desequilibrio redox, así como afectar el crecimiento y desarrollo de los animales. Por lo tanto, estos estudios "arrojan luz" sobre el potencial (eco)toxicológico de los fragmentos peptídicos del SARS-CoV-2 en la biota acuática, yendo más allá de los trabajos que se han centrado en la susceptibilidad de diferentes especies de mamíferos a la infección viral y sus roles en la diseminación de COVID-19 (por ejemplo: Tiwari et al., 2020; Delahay et al., 2021; Audino et al., 2021)

  17. Identifican una nueva forma de ACE2, receptor de SARS-CoV-2  Investigadores de la Universidad de Southampton han identificado una nueva isoforma de ACE2, receptor de SARS-CoV-2, que carece del sitio de unión al virus y podría tener implicaciones para el diseño de terapias y el cálculo de riesgo a desarrollar una infección más grave.

  18. La expresión génica de las vías respiratorias superiores en niños muestra una respuesta inmune adaptativa robusta al SARS-CoV-2  A diferencia de otros virus respiratorios, el SARS-CoV-2 causa desproporcionadamente una enfermedad grave en los adultos mayores, mientras que la carga de la enfermedad en los niños es menor. Para investigar si las diferencias en la respuesta inmune de las vías respiratorias superiores pueden contribuir a esta disparidad, comparamos la expresión génica nasofaríngea en 83 niños (<19 años de edad; 38 con SARS-CoV-2, 11 con otros virus respiratorios, 34 sin virus) y 154 adultos mayores (>40 años; 45 con SARSCoV-2, 28 con otros virus respiratorios, 81 sin virus). La expresión de genes estimulados por interferón se activa de manera robusta tanto en niños como en adultos con infección por SARS-CoV-2 en comparación con los respectivos grupos no virales, con solo distinciones sutiles. Los niños, sin embargo, demuestran una regulación al alza marcadamente mayor de las vías relacionadas con la activación de las células B y las células T y la señalización de citoquinas proinflamatorias, incluida la respuesta al TNF y la producción de IFNγ, IL-2 e IL-4. La deconvolución de tipo celular confirma un mayor reclutamiento de células B, y en menor grado de macrófagos, a la vía aérea superior de los niños. Solo los niños exhiben una disminución en las proporciones de células ciliadas, entre los objetivos principales del SARS-CoV-2, tras la infección. Estos hallazgos demuestran que los niños provocan una respuesta inmune innata y especialmente adaptativa más robusta al SARS-CoV-2

  19. La enfermedad por covid se puede explicar por las ciencias de la complejidad  El sistema inmunitario adaptativo es importante para el control de la mayoría de las infecciones virales. Los tres componentes fundamentales del sistema inmunitario adaptativo son las células B (la fuente de anticuerpos), las células T CD4 y las células T CD8. El armamentario de células B, células T CD4 y células T CD8 tiene diferentes roles en diferentes infecciones virales, y en las vacunas, y por lo tanto es fundamental estudiar directamente la inmunidad adaptativa al SARS-CoV-2 para entender COVID-19. El conocimiento ya está disponible sobre las relaciones entre las respuestas inmunitarias específicas del antígeno y la infección por SARS-CoV-2

  20. Investigando la dinámica del sistema inmunológico del COVID-19 Enfermedad para el diseño de vacunas y la reutilización de medicamentos utilizando herramientas bioinformáticas La patogénesis de COVID-19 se complica por disfunción inmune. El impacto de la terapia basada en el sistema inmunitario en pacientes con COVID-19 ha sido bien documentado, con algunos estudios notables sobre el uso de medicamentos anticitoquinas. Sin embargo, la complejidad de los fenotipos de la enfermedad, la heterogeneidad de los pacientes y la calidad variable de la evidencia de los estudios de inmunoterapia proporcionan problemas en la toma de decisiones clínicas. Esta revisión busca ayudar a la toma de decisiones terapéuticas al proporcionar una visión general de las respuestas inmunológicas contra la enfermedad COVID-19 que pueden contribuir a la gravedad de la enfermedad. Hemos discutido ampliamente los métodos teranósticos para la detección de COVID-19. Con los avances en la tecnología, la bioinformática ha llevado los estudios a un nivel superior. El documento también discute la aplicación de herramientas de bioinformática y aprendizaje automático para el diagnóstico, el diseño de vacunas y la reutilización de medicamentos contra el SARS-CoV-2.

  21. Resultados falsos positivos con SARS-CoV-2 pruebas RT-PCR y cómo evaluar un Prueba positiva para la posibilidad de un resultado falso positivo  Aunque hay una diferencia de arios registros en la sensibilidad de las
    diferentes pruebas RTPCR para recoger el ARN viral, muchos tienen suficiente sensibilidad analítica para detectar una
    carga viral durante la etapa preinfecciosa en individuos infectados. 1–6 Sin embargo, ninguna de las pruebas tiene suficiente sensibilidad clínica para detectar el virus durante los primeros días después de la infección, ni son 100% sensibles en el momento de la infectividad. 7,8 Mucho ha sido escrito sobre el tema de las pruebas RTPCR falsas negativas en personas sintomáticas, presintomáticas y sintomáticas infectadas con el virus. 7,8 Se ha publicado menos sobre el problema de los falsos positivos rt-PCR

  22. Resultados del desarrollo neurológico a 1 año en bebés de madres que dieron positivo para SARS-CoV-2 durante el embarazo  En este estudio de cohorte de 7772 bebés nacidos durante la pandemia de COVID-19, los nacidos de las 222 madres con una prueba positiva de reacción en cadena de la polimerasa del SARS-CoV-2 durante el embarazo tenían más probabilidades de recibir un diagnóstico de desarrollo neurológico en los primeros 12 meses después del parto, incluso después de tener en cuenta el parto prematuro.

  23. SARS-CoV-2 y el papel de la transmisión orofecal: resumen de la evidencia en: Análisis de la dinámica de transmisión de COVID-19: una revisión abierta de la evidencia   Varias pruebas observacionales y mecanicistas presentadas a lo largo de este resumen de evidencia, apoyan la hipótesis de que el SARS-CoV-2 puede infectar al ser eliminado del tracto gastrointestinal humano. Política La política debe hacer hincapié en la vigilancia rutinaria de los alimentos, las aguas residuales y los efluentes. La importancia de las estrictas medidas de higiene.

  24. El azul de metileno es un inhibidor inespecífico de la interacción proteína-proteína con potencial de reutilización como antiviral para COVID-19  Hemos identificado previamente el azul de metileno, un colorante tricíclico de fenotiazina aprobado para uso clínico para el tratamiento de la metahemoglobinemia y utilizado para otras aplicaciones médicas, como un pequeño ‐inhibidor molecular de la interacción proteína-proteína (IBP) entre la proteína espiga del coronavirus SARS-CoV-2 y la ECA2, la primera crítica paso del apego y entrada de este coronavirus responsable de la pandemia del COVID19. Aquí, mostramos que la concentración de azul de metileno inhibe este IBP para la proteína espiga de la cepa original, así como para las de las variantes de preocupaciones como el mutante D614G y delta (B.1.617.2) con IC50 en el rango micromolar bajo (1-5 μM). El azul de metileno también mostró actividad promiscua e inhibió varios otros IBP de proteínas virales (por ejemplo, HCoV-NL63 – ACE2, virus de la hepatitis C E – CD81) así como otros (por ejemplo, IL‐2 – IL‐2R ) con potencia similar. A pesar de esta no especificidad, el azul de metileno inhibió la entrada de pseudovirus portadores de la proteína espiga del SARS. CoV-2 en células huésped que expresan hACE2 tanto para la cepa original como para la variante delta. También bloqueó la replicación del virus SARSCoV-2 (B.1.5) en células Vero E6 con un IC50 en el rango micromolar bajo (1,7 μM) cuando se ensayó mediante PCR cuantitativa del ARN viral. Por lo tanto, mientras que parece ser un inhibidor promiscuo del IBP con baja actividad micromolar y tiene un índice terapéutico relativamente estrecho, el azul de metileno inhibe la entrada y replicación del SARS-CoV-2, incluyendo varias de sus variantes mutantes, y tiene potencial como posible económico, de amplio espectro, por vía oral antiviral bioactivo de molécula pequeña para la prevención y el tratamiento de covid-19.

  25. La influencia del pH en la infección por SARS-CoV-2 y la gravedad de covid-19 El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) puede infectar una amplia gama de tejidos humanos mediante el uso de laenzima convertidora de angiotensina del receptor del huésped 2 (ACE2). Los individuos con comorbilidades asociadas con COVID-19 grave muestran niveles más altos de ACE2 en los pulmones en comparación con aquellos sin comorbilidades, y afecciones como el estrés celular, los niveles elevados de glucosa y la hipoxia también pueden aumentar la expresión de ACE2. Aquí mostramos que los pacientes con esófago de Barrett (BE) tienen una mayor expresión de ACE2 en los tejidos de BE en comparación con el esófago escamoso normal, y que el pH más bajo asociado con BE puede impulsar este aumento en la expresión. Los monocitos primarios humanos cultivados en pH reducido mostraron un aumento de la expresión de ACE2 y la carga viral tras la infección por SARS-CoV-2. También mostramos en dos cohortes independientes de pacientes con COVID-19 que el uso previo de inhibidores de la bomba de protones se asocia con un riesgo de muerte de 2 a 3 veces mayor en comparación con aquellos que no usan los medicamentos. Nuestro trabajo sugiere que el pH tiene una gran influencia en la infección por SARS-CoV-2 y la gravedad de COVID-19.

  26. El SARS-CoV-2 como desencadenante instrumental de la autoinmunidad  La autoinmunidad puede ser generada por una variedad de factores al crear un estado hiperestimulado del sistema inmunológico. Hace tiempo que se estableció que los virus son un componente sustancial de los factores ambientales que contribuyen a la producción de anticuerpos autoinmunes, así como a las enfermedades autoinmunes. El virus de Epstein-Barr (EBV), el citomegalovirus (CMV) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son virus que retienen estas capacidades autoinmunes. De manera similar, el SARS-CoV-2 puede contarse con manifestaciones similares, ya que numerosos registros demuestran la probabilidad de que los pacientes con COVID-19 desarrollen múltiples tipos de autoanticuerpos y enfermedades autoinmunes. En esta revisión, nos enfocamos en la asociación entre COVID19 y el sistema inmunológico con respecto a la tendencia de los pacientes a desarrollar más de 15 tipos separados de autoanticuerpos y más de 10 enfermedades autoinmunes distintas. Una manifestación adicional de autoinmunidad puede ser uno de los síntomas iniciales comunes en pacientes con COVID-19, la anosmia, la pérdida completa de la capacidad del sentido del olfato y otras alteraciones olfativas. Resumimos el conocimiento actual sobre los principales mecanismos que pueden contribuir al desarrollo de la autoinmunidad en la enfermedad: la capacidad del SARS-CoV-2 para hiperestimular el sistema inmunitario, inducir la formación de trampas extracelulares de neutrófilos excesivas con respuestas de citoquinas asociadas a neutrófilos y la semejanza entre los componentes propios del huésped y el virus. Además, examinaremos el riesgo potencial de COVID-19 en los nuevos brotes de enfermedades autoinmunes, como el síndrome antifosfolípido, el síndrome de Guillain-Barré, la enfermedad de Kawasaki y muchas otras. Es de gran importancia reconocer esas manifestaciones autoinmunes de COVID-19 para enfrentar adecuadamente sus resultados en la pandemia en curso y el período posterior a la pandemia a largo plazo. Por último, una vacuna eficaz contra el SARS-CoV-2 puede ser la mejor solución para hacer frente a la pandemia en curso. Discutiremos la nueva estrategia de vacunación con ARN mensajero con énfasis en las implicaciones de autoinmunidad. Es de gran importancia reconocer esas manifestaciones autoinmunes de COVID-19 para enfrentar adecuadamente sus resultados en la pandemia en curso y el período posterior a la pandemia a largo plazo. Por último, una vacuna eficaz contra el SARS-CoV-2 puede ser la mejor solución para hacer frente a la pandemia en curso. Discutiremos la nueva estrategia de vacunación con ARN mensajero con énfasis en las implicaciones de autoinmunidad. Es de gran importancia reconocer esas manifestaciones autoinmunes de COVID-19 para enfrentar adecuadamente sus resultados en la pandemia en curso y el período posterior a la pandemia a largo plazo. Por último, una vacuna eficaz contra el SARSCoV-2 puede ser la mejor solución para hacer frente a la pandemia en curso. Discutiremos la nueva estrategia de vacunación con ARN mensajero con énfasis en las implicaciones de autoinmunidad.

  27. Detección genética de variantes de TLR7 en hombres jóvenes y previamente sanos con COVID-19 grave Una proporción de pacientes con COVID-19 desarrollan lesión pulmonar fatal e insuficiencia multiorgánica debido a procesos inflamatorios sistémicos inmunes al huésped desencadenados por la infección viral (1). La edad avanzada, el sexo masculino y las enfermedades crónicas como la diabetes y la obesidad son comunes en pacientes con formas más graves de COVID-19 (2–4). Sin embargo, estos factores de riesgo no pueden explicar por qué la enfermedad crítica también ocurre en individuos jóvenes (menores de 50 años) y aparentemente sanos. En los últimos meses, varias publicaciones han identificado loci y genes asociados con la susceptibilidad a COVID-19 para COVID-19 grave mediante el uso de estudios integrales de GWAS o análisis de genoma, exoma o genes candidatos (5). Sin embargo, la mayoría de estos alelos de susceptibilidad mostraron valores de riesgo demasiado bajos (odds ratio <2) para ser considerados como marcadores genómicos predictivos. Algunos de los los reportados incluyen el grupo sanguíneo ABO (6, 7), ACE2 (8), TMPRSS2 (8), varios alelos HLA (5, 9), APOE (10) e IFITM3 (11 ). Por otro lado, las variantes raras en los genes que codifican para los miembros de la vía del interferón tipo I / III (IFN) mostraron un mayor riesgo estimado de COVID-19 grave (12, 13). En julio de 2020, se notificaron variantes raras y deletéreas de la línea germinal en el gen del receptor 7 tipo Toll cromosómico X (TLR7) en hombres jóvenes y, por lo demás, sanos con COVID-19 grave. En estos dos pares de hermanos, la secuenciación rápida del exoma completo identificó tanto una deleción de 4 nucleótidos heredada por la madre [c.2129_2132del; p.(Gln710Argfs*18)] como una variante sin sentido [c.2383G>T; p.(Val795Phe)]. Ambas variantes se asociaron con respuestas alteradas de IFN tipo I y II tras la estimulación con el agonista TLR7 imiquimod, lo que respalda la importancia de la señalización TLR7 intacta en la patogénesis de COVID-19 (13). Más recientemente, estos hallazgos se replicaron en un estudio de cohorte italiano independiente de hombres de <60 años de edad con COVID-19 grave (79 casos graves frente a 77 casos de control), que mostró que el 2,1% de los hombres gravemente afectados albergaban variantes deletéreas de TLR7 en comparación con ninguno de los participantes asintomáticos. Se demostró que estas variantes disminuyen la transcripción de genes relacionados con IFN tipo I y II en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes tratados con imiquimod, lo que respalda una pérdida del efecto de la función (14). En seguimiento del reciente descubrimiento de la deficiencia de TLR7 en pacientes con COVID-19 grave, nuestro objetivo fue determinar prospectivamente la presencia de variantes de TLR7 en hombres jóvenes y previamente sanos con COVID-19 grave.

  28. Prevalencia y durabilidad de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 Entre los adultos estadounidenses no vacunados por historia de COVID-19  A partir del 28 de diciembre de 2021, aproximadamente el 27% de la población de EE.UU. no estaba vacunada contra el SARS-CoV-2,1, pero la prevalencia de la inmunidad natural sigue siendo desconocida. Los estudios de donantes de sangre pueden tenerbias de selección y desinformarinformación clínica. 2 La infección previa por COVID-19 es un posible sustituto de la inmunidad natural, pero 1 estudio sugirió que el 36% de los individuos recuperados por COVID son serológicos no respondedores. 3 Incluso entre las personas que desarrollan anticuerpos, la durabilidad de esta respuesta se conoce cada 6 meses. Caracterizamos la inmunidad natural y la durabilidad a largo plazo entre los individuos no vacunados que utilizan anticuerposanti-espigatos, la primera línea de defensa contra el SARS-CoV-2

  29. Las estimaciones del ruido del conjunto de genes destacan las vías críticas y predicen la gravedad de la enfermedad en H1N1, COVID-19 y la mortalidad en pacientes con sepsis Encontrar nuevos biomarcadores para patologías humanas y predecir los resultados clínicos para los pacientes es un desafío. Esto se deriva de la respuesta heterogénea de los individuos a la enfermedad y se refleja en la variabilidad interindividual de las respuestas de expresión génica que oscurece el análisis diferencial de la expresión génica. Aquí, desarrollamos un enfoque alternativo que podría aplicarse para diseccionar los cambios moleculares asociados a la enfermedad. Definimos el ruido del conjunto de genes como una medida que representa una varianza para una colección de genes que codifican para miembros de vías biológicas conocidas o subunidades de complejos de proteínas anotadas y calculadas dentro de un individuo. El ruido del conjunto génico permite la identificación e interpretación holística del desequilibrio de la expresión génica a nivel de redes y sistemas genéticos. Al comparar los datos de expresión génica de pacientes con COVID-19, H1N1 y sepsis, identificamos alteraciones comunes en una serie de vías y complejos de proteínas relevantes para la patología de la sepsis. Entre otros, estos incluyen el complejo de cadena respiratoria mitocondrial I y los peroxisomas. Esto sugiere un efecto Warburg y el estrés oxidativo como características comunes de la respuesta inmune huésped-patógeno. Finalmente, demostramos que el ruido del conjunto de genes podría aplicarse con éxito para la predicción del resultado clínico, es decir, la mortalidad de los pacientes. Por lo tanto, concluimos que el ruido de conjunto de genes representa un enfoque prometedor para la investigación de los mecanismos moleculares de la patología a través de un prisma de alteraciones en la expresión coherente de los circuitos génicos.

  30. Caracterización clínica, molecular y epidemiológica del virus SARS CoV-2 y la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), una revisión exhaustiva de la literatura. El origen específico de esta nueva pandemia no se comprende totalmente. Al comienzo del brote, se creía que se produjo un salto viral entre un animal salvaje y un ser humano en uno de los mercados húmedos más poblados de Wuhan, China durante noviembre de 2019. Las investigaciones adicionales se centraron en identificar qué animales eran responsables de estas nuevas enfermedades zoonóticas Aunque todavía no está claro qué animal es el huésped intermediario, es bien sabido que los murciélagos son los principales reservorios de este tipo de virus y probablemente surgieron en una de las granjas locales de animales salvajes ( Giri et al. , 2020 ; Lorusso et al., 2020 ).

  31. El ARN del SARS-CoV-2 de transcripción inversa puede integrarse en el genoma de células humanas cultivadas y puede expresarse en tejidos derivados de pacientes  Un problema no resuelto de la enfermedad del SARS-CoV-2 es que los pacientes a menudo permanecen positivos para el ARN viral detectado por PCR muchas semanas después de la infección inicial en ausencia de evidencia de replicación viral. Mostramos aquí que el ARN del SARS-CoV-2 puede transcribirse de forma inversa e integrarse en el genoma de la célula infectada y expresarse como transcripciones quiméricas que fusionan secuencias virales con celulares. Es importante destacar que tales transcripciones quiméricas se detectan en tejidos derivados de pacientes. Nuestros datos sugieren que, en algunos tejidos de pacientes, la mayoría de todas las transcripciones virales se derivan de secuencias integradas. Nuestros datos brindan una idea de las consecuencias de las infecciones por SARS-CoV-2 que pueden ayudar a explicar por qué los pacientes pueden continuar produciendo ARN viral después de la recuperación.

  32. Propiedades estructurales y funcionales de la proteína espiga del SARS-CoV-2: desarrollo potencial de fármacos antivirus para COVID-19  La enfermedad por coronavirus 2019 es una enfermedad infecciosa emergente que actualmente se propaga por todo el mundo. Es causada por un nuevo coronavirus, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). La proteína espiga (S) del SARS-CoV-2, que desempeña un papel clave en el proceso de reconocimiento de receptores y fusión de la membrana celular, está compuesta por dos subunidades, S1 y S2. La subunidad S1 contiene un dominio de unión al receptor que reconoce y se une a la enzima convertidora de angiotensina del receptor huésped 2, mientras que la subunidad S2 media la fusión de la membrana celular viral formando un haz de seis helicoidales a través del dominio de repetición de dos heptados. En esta revisión, destacamos el avance reciente de la investigación en la estructura, función y desarrollo de medicamentos antivirus dirigidos a la proteína S

  33. La proteína espiga del SARS-CoV-2 afecta la función endotelial a través de la regulación a la baja de ace 2  La infección por SARS-CoV-2 (coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave) se basa en la unión de la proteína S (glicoproteína Spike) a la ECA (enzima convertidora de angiotensina) 2 en las células huésped. El endotelio vascular puede estar infectado por el SARS-CoV-2,1 que desencadena la producción de especies reactivas mitocondriales de oxígeno y el cambio glucolítico. 2 Paradójicamente, ACE2 es protectora en el sistema cardiovascular, y la proteína SARS-CoV-1 S promueve la lesión pulmonar al disminuir el nivel de ACE2 en los pulmones infectados. 3 En el estudio actual, mostramos que la proteína S sola puede dañar las células endoteliales vasculares (CE) al regular a la baja ACE2 y, en consecuencia, inhibir la función mitocondrial

  34. La proteína espiga del SARS-CoV-2 altera la función de barrera en modelos in vitro de microfluidos 2D estáticos y 3D de la barrera hematoencefálica humana A medida que los investigadores de todo el mundo han centrado su atención en comprender el SARS-CoV-2, la imagen que emerge es la de un virus que tiene efectos graves en la vasculatura en múltiples sistemas de órganos, incluida la vasculatura cerebral. Los efectos observados en el sistema nervioso central incluyen síntomas neurológicos (dolor de cabeza, náuseas, mareos), formación de microcoágulos fatales y, en casos raros, encefalitis. Sin embargo, nuestra comprensión de cómo el virus causa estos síntomas neurológicos leves a graves y cómo se ve afectada la vasculatura cerebral sigue sin estar clara. Por lo tanto, los resultados presentados en este informe exploraron si se podían observar resultados nocivos de la proteína de pico viral SARS-CoV-2 en células endoteliales microvasculares primarias del cerebro humano (hBMVEC). La proteína espiga, que juega un papel clave en el reconocimiento del receptor, está formado por la subunidad S1 que contiene un dominio de unión al receptor (RBD) y la subunidad S2. Primero, utilizando tejido cerebral post mortem, mostramos que la enzima convertidora de angiotensina 2 o ACE2 (un objetivo de unión conocido para la proteína de pico SARS-CoV-2), se expresa de manera ubicua en varios calibres de vasos en la corteza frontal. Además, la expresión de ACE2 aumentó en casos de hipertensión y demencia. ACE2 también fue detectable en hBMVEC primarios mantenidos en condiciones de cultivo celular. El análisis de la viabilidad celular reveló que ni el S1, S2 o una forma truncada del S1 que contenía solo el RBD tenían efectos mínimos sobre la viabilidad de hBMVEC dentro de una ventana de exposición de 48 h. Introducción de proteínas de espiga a mostramos que la enzima convertidora de angiotensina 2 o ACE2 (un objetivo de unión conocido para la proteína de punta SARS-CoV-2), se expresa de manera ubicua en varios calibres de vasos en la corteza frontal. Además, la expresión de ACE2 aumentó en casos de hipertensión y demencia. ACE2 también fue detectable en hBMVEC primarios mantenidos en condiciones de cultivo celular. El análisis de la viabilidad celular reveló que ni el S1, S2 o una forma truncada del S1 que contenía solo el RBD tenían efectos mínimos sobre la viabilidad de hBMVEC dentro de una ventana de exposición de 48 h. Introducción de proteínas de espiga a mostramos que la enzima convertidora de angiotensina 2 o ACE2 (un objetivo de unión conocido para la proteína de punta SARS-CoV-2), se expresa de manera ubicua en varios calibres de vasos en la corteza frontal. Además, la expresión de ACE2 aumentó en casos de hipertensión y demencia. ACE2 también fue detectable en hBMVEC primarios mantenidos en condiciones de cultivo celular. El análisis de la viabilidad celular reveló que ni el S1, S2 o una forma truncada del S1 que contenía solo el RBD tenían efectos mínimos sobre la viabilidad de hBMVEC dentro de una ventana de exposición de 48 h. Introducción de proteínas de espiga a ACE2 también fue detectable en hBMVEC primarios mantenidos en condiciones de cultivo celular. El análisis de la viabilidad celular reveló que ni el S1, S2 o una forma truncada del S1 que contenía solo el RBD tenían efectos mínimos sobre la viabilidad de hBMVEC dentro de una ventana de exposición de 48 h. Introducción de proteínas de espiga a ACE2 también fue detectable en hBMVEC primarios mantenidos en condiciones de cultivo celular. El análisis de la viabilidad celular reveló que ni el S1, S2 o una forma truncada del S1 que contenía solo el RBD tenían efectos mínimos sobre la viabilidad de hBMVEC dentro de una ventana de exposición de 48 h. Introducción de proteínas de espiga aLos modelos in vitro de la barrera hematoencefálica (BBB) mostraron cambios significativos en las propiedades de barrera. La clave de nuestros hallazgos es la demostración de que S1 promueve la pérdida de integridad de la barrera en un modelo microfluídico 3D avanzado de la BBB humana, una plataforma que se asemeja más a las condiciones fisiológicas en esta interfaz del SNC. La evidencia proporcionada sugiere que las proteínas de punta del SARS-CoV-2 desencadenan una respuesta proinflamatoria en las células endoteliales del cerebro que pueden contribuir a un estado alterado de la función BBB. Juntos, estos resultados son los primeros en mostrar el impacto directo que la proteína del pico del SARS-CoV-2 podría tener en las células endoteliales del cerebro; ofreciendo así una explicación plausible de las consecuencias neurológicas observadas en pacientes con COVID-19

  35. La proteína S1 del SARS-CoV-2 cruza la barrera hematoencefálica en ratones  No está claro si el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2, que causa la enfermedad por coronavirus 2019, puede ingresar al cerebro. El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo se une a las células a través de la subunidad S1 de su proteína de punta. Mostramos que el S1 radioyodado inyectado por vía intravenosa (I-S1) cruzó fácilmente la barrera hematoencefálica en ratones macho, fue absorbido por regiones del cerebro y entró en el espacio cerebral parenquimatoso. I-S1 también fue absorbido por el pulmón, el bazo, el riñón y el hígado. El I-S1 administrado por vía intranasal también entró en el cerebro, aunque a niveles aproximadamente diez veces más bajos que después de la administración intravenosa. APOEel genotipo y el sexo no afectaron la absorción de I-S1 en todo el cerebro, pero tuvieron efectos variables en la absorción por el bulbo olfatorio, el hígado, el bazo y los riñones. La absorción de I-S1 en el hipocampo y el bulbo olfatorio se redujo por la inflamación inducida por lipopolisacáridos. Los estudios mecanísticos indicaron que I-S1 cruza la barrera hematoencefálica por transcitosis adsortiva y que la enzima convertidora de angiotensina 2 murina está involucrada en la captación del cerebro y los pulmones, pero no en la captación del riñón, el hígado o el bazo.

  36. LA CASCADA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Y EL SARS-CoV-2 LA ENZIMA ACE2: DE CÓMPLICE DEL VIRUS A AMIGA  PROTECTORA. LA ACTIVACIÓN DE LA VÍA ALTERNA DEL SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA.... El eje Renina-Angiotensina-Aldosterona constituye un sistema endocrino muy importante en la regulación de la presión arterial y el balance hidroelectrolítico del organismo, así como de otras funciones fisiológicas en los seres vivos. Los trastornos en su regulación, se consideran uno de los mayores factores en el desarrollo de patologías del riñón y del sistema cardiovascular. La vía clásica comprende el angiotensinógeno, una proteína secretada por el hígado, la cual es escindida por la enzima renina, producida principalmente por el riñón en las células yuxtaglomerulares, para convertirse en un decapéptido, la Angiotensina I, que por la acción de la enzima convertidora 1 (ACE1) se transforma en un péptido activo la Angiotensina II, que se une al receptor ATR1 con acciones deletéreas como vasoconstricción, retención de agua y sodio, incremento del estrés oxidativo, inflamación y fibrosis y al receptor ATR2 de acciones antagónicas. Por otra parte, la enzima convertidora 2 (ACE2), que se expresa en los vasos sanguíneos, pulmón, riñón y otros órganos, transforma las angiotensinas I y II y las convierte en pequeños péptidos (angiotensina 1-9 y 1-7) que constituyen la vía alterna, que con sus acciones contrarrestan los efectos de la angiotensina II, produciendo vasodilatación a través de la liberación de óxido nítrico en las células endoteliales, natriuresis y diuresis, reducción del estrés oxidativo, acción anti-inflamatoria y disminución de la fibrosis. (Bitker L et al. 2019)

  37. El papel de ACE2 en el sistema renina-angiotensina: etiología y terapia de COVID-19 desde una perspectiva farmacéutica La enzima convertidora de angiotensina-2 (ACE2), un elemento clave del sistema renina-angiotensina (RAS), no solo es el objetivo directo de la infección por el virus sars-Cov-2 humano, sino que es al mismo tiempo la raíz de los complejos eventos patogénicos de COVID-19. Desde una perspectiva farmacéutica, varias clases establecidas de medicamentos están involucradas en diferentes fases de la enfermedad. A partir de sus mecanismos de acción conocidos, se espera que pronto se delinee una comprensión integral de COVID-19. Se dispone de un conjunto de medicamentos probados para hacer frente al menos a algunas de las patologías implicadas. Para volver a la vida normal, las vacunas y la amplia consideración de las medidas higiénicas deben complementarse con medicamentos eficaces para tratar las infecciones virales transmitidas por el aire. Los esquemas terapéuticos basados en una comprensión integral de la enfermedad incluirán combinaciones de medicamentos compuestos tanto por fármacos establecidos como por nuevos fármacos actualmente en desarrollo

  38. Una compuerta de glicano controla la apertura de la proteína espiga del SARS-CoV-2 La infección por SARS-CoV-2 se controla mediante la apertura del dominio de unión al receptor de proteína espiga (RBD), que pasa de un estado "hacia abajo" protegido por glicanos a un estado expuesto "hacia arriba" para unirse al receptor humano de la enzima convertidor de angiotensina 2 e infectar las células. Si bien se han obtenido instantáneas de los estados "arriba" y "abajo" mediante microscopía crio-electrónica y crio-tomografía electrónica, los detalles de la transición de apertura RBD evaden la caracterización experimental. Aquí, más de 130 μ de simulaciones de conjunto ponderado del ectodominio de pico totalmente glicosilado nos permiten caracterizar más de 300 vías de apertura RBD continuas y cinéticamente imparciales. Junto con el análisis de ManifoldEM de los datos de microscopía crio-electrónica y los experimentos de interferometría de biocapa, revelamos un papel de GATILLO para el N-glicano en la posición N343, lo que facilita la apertura de RBD. También participan los residuos D405, R408 y D427. La caracterización a nivel atómico del mecanismo de activación de picos glicosilados proporcionado en este documento representa un estudio histórico para simulaciones de vías de conjunto y ofrece una base para comprender los mecanismos fundamentales de Entrada e infección viral por SARS-CoV-2

  39. Anticuerpos anormales contra los carbohidratos propios en pacientes infectados por SARS-CoV-2  Las diferencias más distintivas y notables en los pacientes con COVID-19 en relación con los sujetos de control fueron anticuerpos inusualmente altos contra numerosos carbohidratos propios, incluidos gangliósidos, glicanos ligados a N, derivados de LacNAc (LNnO), grupo sanguíneo H1 y sialyl Lewis X. En muchos casos, las señales de anticuerpos observadas en pacientes con COVID-19 fueron más de 20 veces más altas que la señal más grande en el grupo de control. En el caso de LNnO, la mayor señal de paciente con COVID-19 fue 154 veces mayor que la señal de control más alta para ese glicano. Los anti-anticuerpos a un pequeño subconjunto de gangliósidos se han reportado previamente en varios pacientes con COVID19. 33, 62, 63 Nuestro estudio proporciona más apoyo a esas observaciones y descubre anticuerpos contra una variedad mucho mayor de gangliósidos / glicolípidos delo que se informó anteriormente. Además de estos, también informamos muchos anticuerpos anormalmente altos contra los glicanos ligados a N, LNnO, grupo sanguíneo H1 y sialyl Lewis X, que no se han informado previamente en pacientes con COVID19. Tomados en conjunto, nuestros resultados demuestran una respuesta más extensa a los autoglicanos en una proporción mucho mayor de Pacientes con COVID-19 de lo que se conocía anteriormente.. Un mecanismo para la inducción implica el mimetismo molecular. Ciertos patógenos producen glicanos que son similares a los glicanos humanos. Debido a la similitud en la estructura ,estos glicanos pueden desencadenar autoanticuerpos. Otra vía para la inducción de anticuerpos contra los autoglicanos ocurre cuando los patógenos utilizan la maquinaria de glicosilación del huésped para decorar su superficie con glicanos huéspedes. Si bien este proceso es utilizado a menudo por el virus para enmascararse del sistema inmunológico, puede ocurrir una respuesta que conduzca a autoanticuerpos.

  40. SARS-CoV-2, el virus autoinmune Cada vez hay más pruebas acumuladas desde el año pasado sobre el brote de la pandemia de la enfermedad por el virus corona 2019 (COVID-19), lo que sugiere una fuerte asociación entre la infección por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la autoinmunidad. Los síntomas inflamatorios / autoinmunitarios informados por los pacientes, la aparición de autoanticuerpos circulantes y el diagnóstico de diversas enfermedades autoinmunes definidas en un subgrupo de pacientes infectados con SARS-CoV-2, indican el efecto crítico y fundamental del virus SARS-CoV-2. sobre la inmunidad humana, y su capacidad para desencadenar trastornos autoinmunitarios, en sujetos genéticamente predispuestos. I

  41. Polimorfismo de ACE2 y susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 y gravedad de COVID-19 El síndrome respiratorio agudo severo del virus ARN coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es responsable de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). La entrada celular está mediada por la enzima convertidora de angiotensina II humana (ACE2). La ACE2 y su enzima convertidora de angiotensina I ( ECA ) homóloga cercana se discuten actualmente como genes candidatos, en los que los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) podrían alterar la unión o entrada de SARS-CoV-2 y aumentar el daño tisular en el pulmón u otros órganos. Esto podría aumentar la susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2 y la gravedad de COVID19.

  42. Diversos autoanticuerpos funcionales en pacientes con COVID-19 COVID-19 se manifiesta con un amplio espectro de fenotipos clínicos que se caracterizan por respuestas inmunes del huésped exageradas y mal dirigidas 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 . Aunque la activación inmunitaria innata patológica está bien documentada en la enfermedad grave 1 , el efecto de los autoanticuerpos sobre la progresión de la enfermedad está menos definido. Aquí utilizamos una técnica de descubrimiento de autoanticuerpos de alto rendimiento conocida como perfil rápido de antígeno extracelular 7cribar una cohorte de 194 personas infectadas con SARS-CoV-2, que comprende 172 pacientes con COVID-19 y 22 trabajadores de la salud con enfermedad leve o infección asintomática, en busca de autoanticuerpos contra 2770 proteínas extracelulares y secretadas (miembros del exoproteoma). Encontramos que los pacientes con COVID-19 exhiben marcados aumentos en las reactividades de los autoanticuerpos en comparación con los individuos no infectados y muestran una alta prevalencia de autoanticuerpos contra las proteínas inmunomoduladoras (incluidas las citocinas, quimiocinas, componentes del complemento y proteínas de la superficie celular). Establecimos que estos autoanticuerpos perturban la función inmune y deterioran el control virológico al inhibir la señalización de los inmunorreceptores y al alterar la composición de las células inmunes periféricas. y encontró que los sustitutos de ratón de estos autoanticuerpos aumentan la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón de infección por SARS-CoV-2. Nuestro análisis de autoanticuerpos contra antígenos asociados a tejidos reveló asociaciones con características clínicas específicas. Nuestros hallazgos sugieren un papel patológico de los autoanticuerpos dirigidos por exoproteomas en COVID-19, con diversos efectos sobre la funcionalidad inmunológica y asociaciones con los resultados clínicos.

  43. El proteoma del SARS-CoV-2 alberga péptidos que pueden desencadenar respuestas de autoinmunidad: implicaciones para la infección, la vacunación y la cobertura de la población La enfermedad autoinmune ocurre cuando el cuerpo pierde su tolerancia inmunológica a sus antígenos (el fracaso de la auto-tolerancia). Los EA pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo y tres factores que inducen y perpetúan la enfermedad autoinmune son la regulación inmunológica obstaculizada, los factores ambientales y la predisposición genética ( 8 - 11 ). Los datos recientes han demostrado que los factores ambientales, tales como agentes infecciosos (incluyendo virus, bacterias, parásitos y hongos), ingredientes alimenticios, y productos químicos tóxicos contribuyen con más de 70% a la pérdida de la autotolerancia y, como resultado, la autoinmunidad ( 12 - 14 ). Las enfermedades autoinmunes podrían ser inducidas por virus ( 15 ). También existen algunas enfermedades autoinmunes inducidas por bacterias ( 16). Además, las respuestas inmunitarias a Candida albicans en los linfocitos de sangre periférica y los líquidos sinoviales sugirieron que los hongos también pueden conducir a la autoinmunidad ( 17 ).

  44. ¿Por qué la infección por SARS-CoV-2 induce la producción de autoanticuerpos? La actual pandemia de COVID-19 reabre la pregunta de por qué las infecciones inducen la producción de anticuerpos naturales (NAbs) que tienen el carácter de autoanticuerpos (AAbs). Estos originalmente se conocían como AAbs naturales. Según los datos clínicos, los pacientes infectados con coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) tienen un espectro limitado de especificidades de AAbs, entre ellas antifosfolípidos, anti interferón alfa y omega (ambos son interferones de tipo I), anti-interleucinas, anti-quimiocinas, anti-52 kDa SSA / Ro y 60 kDa SSA / Ro ribonucleoproteínas, y anti-cardiolipina AAbs [1,2,3,4,5,6]. La presencia y el nivel de AAbs detectados con frecuencia en pacientes con COVID-19 se asocian significativamente con complicaciones durante la hospitalización y pronósticos más graves [7]. Generalmente se acepta que la producción de NAbs dirigida a autoantígenos en individuos sanos es un proceso natural fijado evolutivamente que surgió por primera vez en peces cartilaginosos. Se cree que su IgM pentamérica actúa como un defensor de primera línea innato e independiente de T hasta que se pueda desarrollar una respuesta específica del antígeno [9].. Las principales características de los NAbs, la mayoría de los cuales son del isotipo IgM, son polirreactivos con baja afinidad de unión pero alta avidez. Esta situación, en humanos, se demuestra claramente después de la infección por SARS-CoV-2. El tercer grupo de NAbs, dirigido a los autoantígenos, se produce durante la fase de inmunidad adaptativa sobre la base de la llamada inmunidad entrenada, que se definió como memoria inmune innata [27,28,29]. La regulación de los procesos inmunes en la fase de la respuesta inmune adaptativa parece ser el papel dominante de este tercer grupo de NAbs. La inducción y regulación incorrectamente procesadas de la inmunidad adaptativa por mecanismos inmunes innatos pueden contribuir a un estado hiperinflamatorio crónico o a la incapacidad de mantener la homeostasis, los cuales pueden provocar daño tisular e insuficiencia orgánica. Aunque las células B1 humanas y sus subtipos no están definidos fenotípicamente con precisión [30,31], es probable que el modelo de categorización de NAbs descrito anteriormente pueda, con cierta probabilidad, aplicarse a los humanos

  45. IgA e IgG de reactividad cruzada amplia contra coronavirus humanos en la leche inducidos por la vacunación e infección por COVID-19 Actualmente no está claro si la infección por SARS-CoV-2 o la vacunación con ARNm también puede inducir IgG e IgA contra los coronavirus humanos comunes (HCoV) en las madres lactantes. Aquí analizamos prospectivamente la leche humana (HM) y las muestras de sangre de madres lactantes para medir los patrones temporales de las respuestas IgA e IgG anti-SARS-CoV-2 específicas y anti-HCoV de reactividad cruzada. Se analizaron dos cohortes: una cohorte de vacunación (n = 30) que recibió vacunas basadas en ARNm para COVID-19 (ARNm-1273 o BNT162b2) y una cohorte de infección (n = 45)   con enfermedad COVID[1]19. Se recogieron muestras longitudinales de SANGRE de HM y punción en el dedo antes y después de la vacunación o, para los sujetos infectados, en 5 puntos de tiempo 14-28 días después del diagnóstico confirmado. Los niveles de anticuerpos igA e IgG anti-pico(S) y antinucleocápside(N) contra el SARS-CoV-2 y los HCoV se midieron mediante inmunoensayo multiplex (mPlex-CoV). Encontramos que la vacunación aumentó significativamente los niveles de IgA e IgG anti-S en HM. En contraste, mientras que los niveles de IgG aumentaron después de una segunda dosis de vacuna, la sangre y la HM IgA comenzaron a disminuir. Además, los niveles de HM y anti-S IgG en sangre se correlacionaron significativamente, pero los niveles de IgA anti-S no lo fueron. La infección aguda por SARS2 provocó IgG e IgA anti-S que mostraron correlaciones mucho más altas entre HM y sangre en comparación con la vacunación. La vacunación y la infección fueron capaces de aumentar significativamente la IgG ampliamente reactiva cruzada que reconoce los HCoV en HM y sangre que los anticuerpos IgA en HM y sangre. Además, la reactividad cruzada más amplia de IgG en HM versus sangre indica que la vacunación e infección por COVID-19 podría proporcionar inmunidad pasiva a través de HM para los bebés amamantados no solo contra el SARS-CoV-2 sino también contra los coronavirus del resfriado común.

  46. Reconocimiento e inhibición del SARS-CoV-2 por moléculas de reconocimiento de patrones de inmunidad innata humoral  El brazo humoral de la inmunidad innata incluye diversas moléculas con funciones similares a las de los anticuerpos, algunas de las cuales sirven como biomarcadores de la gravedad de la enfermedad en la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). El presente estudio fue diseñado para realizar una investigación sistemática de la interacción de las moléculas de reconocimiento de patrones de fase fluida humoral humana (PRM) con el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). De 12 PRM probados, la pentraxina 3 larga (PTX3) y la lectina de unión a manosa (MBL) se unieron a la nucleocápsida viral y las proteínas de pico, respectivamente. La MBL se unió a la proteína espiga trimérica, incluida la de las variantes de interés (VoC), de manera dependiente de glicanos e inhibió el SARS-CoV-2 en tres modelos in vitro. Además, después de unirse a la proteína espiga, la MBL activó la vía de la lectina de activación del complemento. Según la retención de los sitios de glicosilación y el modelado, se predijo que MBL reconocería el Omicron VoC. Polimorfismos genéticos en elEl locus MBL2 se asoció con la gravedad de la enfermedad. Estos resultados sugieren que los PRM de fase fluida humoral seleccionados pueden desempeñar un papel importante en la resistencia y la patogénesis de COVID-19, un hallazgo con implicaciones traslacionales.

  47. La infección por SARS-CoV-2 induce células plasmáticas de médula ósea de larga vida en humanos Las células plasmáticas de la médula ósea de larga vida (BMPC) son una fuente persistente y esencial de anticuerpos protectores1 ,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ,7. Las personas que se han recuperado de COVID-19 tienen un riesgo sustancialmente menor de reinfección con SARS-CoV-28 ,9 ,10. No obstante, se ha informado que los niveles de anticuerpos séricos anti[1]SARS-CoV-2 disminuyen rápidamente en los primeros meses después de la infección, lo que plantea la preocupación de que los BMPC de larga duración pueden no generarse y la inmunidad humoral contra el SARS-CoV-2 puede ser de corta duración.11,12,13. Aquí mostramos que en individuos convalecientes que habían experimentado infecciones leves por SARS-CoV-2(n = 77), los niveles de anticuerpos séricos contra la proteína espiga (S) del SARS-CoV-2 disminuyeron rápidamente en los primeros 4 meses después de la infección y luego más gradualmente durante los siguientes 7 meses, permaneciendo detectables al menos 11 meses después de la infección. Los títulos de anticuerpos anti-S se correlacionaron con la frecuencia de células plasmáticas específicas de S en aspirados de médula ósea de 18 individuos que se habían recuperado de COVID-19 a los 7 a 8 meses después de la infección. No se detectaron BMPC específicos de S en aspirados de 11 individuos sanos sin antecedentes de infección por SARS-CoV-2. Mostramos que los BMPC de unión A S están inactivos, lo que sugiere que son parte de un compartimento estable. Consistentemente, se detectaron células B de memoria en reposo circulantes dirigidas contra el SARS-CoV-2 S en los individuos convalecientes. En general, nuestros resultados indican que la infección leve con SARS-CoV-2 induce una memoria inmune humoral robusta y de larga duración específica del antígeno en humanos

  48. La inmunidad celular altamente funcional en los no seroconvertidores del SARS-CoV-2 está asociada con la protección inmunológica. El papel de las células T en el control de la infección por SARS-CoV-2 se ha subestimado a favor de los anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, la inmunidad celular es esencial para el control viral a largo plazo y la protección contra la gravedad de la enfermedad. Para comprender la inmunidad de las células T en ausencia de generación de anticuerpos, nos centramos en un grupo de no seroconvertidores (NSC) del SARS-CoV-2 recuperados de la infección. Realizamos un análisis comparativo inmunológico de individuos infectados con SARS-CoV-2 estratificados por la ausencia o presencia de seroconversión y la gravedad de la enfermedad. Divulgamos altos niveles de células T CD8 + vírgenes y bajas totales efectoras en NSC. Además, las respuestas de células T CD8 + específicas de nucleocápside (NP) polifuncionales, así como los niveles reducidos de activación de células T controlados por PD-1 y marcadores inducidos por activación, fueron rasgos inmunológicos distintivos en NSC. Los datos longitudinales apoyan la estabilidad del fenotipo NSC durante tres meses. Nuestros resultados implican respuestas de células T NP y pico de SARS-CoV-2 altamente funcionales con baja activación inmune en la protección de la gravedad de la enfermedad en ausencia de seroconversión. RESUMEN Para comprender la inmunidad de células T específica de SARS-CoV-2 en ausencia de seroconversión, caracterizamos las características inmunológicas de los no seroconversores recuperados de la infección. Las respuestas de células T específicas altamente funcionales y la baja activación inmune fueron determinantes de la protección inmune frente a enfermedades graves.

  49. Inmunidad de la mucosa gastrointestinal y COVID-19  Dado que el tracto gastrointestinal también puede ser un sitio crucial de entrada o interacción del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el papel del sistema inmunitario de la mucosa intestinal como defensa física e inmunológica de primera línea es fundamental. Además, la afectación y los síntomas gastrointestinales en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se han relacionado con peores resultados clínicos. Esta revisión analiza datos recientes sobre las interacciones entre el virus y las células y moléculas inmunitarias en la mucosa durante la infección. Al realizar las investigaciones adecuadas, se puede establecer el papel del sistema inmunitario de las mucosas en la infección por SARS-CoV-2 en la terapia y la prevención. En línea con esto, las vacunas COVID-19 que estimulan la inmunidad de las mucosas contra el virus pueden tener más ventajas que las demás.

  50. Inmunidad de la mucosa a la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo A pesar de su papel crucial en la protección contra las infecciones virales, la inmunidad de las mucosas ha sido poco estudiada en el contexto de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Esta revisión describe la evidencia actual sobre el papel de las respuestas inmunitarias de las mucosas en la eliminación de la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), así como los posibles mecanismos de protección de las mucosas contra la (re)infección.

  51. La vacuna oral basada en nanopartículas lipídicas de ARN autorreplicantes puede neutralizar simultáneamente las variantes alfa y delta del SARS-CoV-2 El objetivo de este estudio fue evaluar nanopartículas lipídicas de ARN autorreplicantes (LNPs de ARN sa) para neutralizar las variantes del SARS-CoV-2 delta (linaje B.1.617) y alfa (linaje B.1.1.7). Antes de la inmunización de ratones con LNPs de saRNA, vimos una alta expresión de proteína S tanto a niveles de ARNm como de proteína después de la transfección de células HEK293T/17 con LNPs de SARNA. Después de la inmunización oral de ratones BALB/c con 0,1 – 10 μg de LNP de ARN sa, se observó una alta cantidad de anticuerpos IgG e IgA específicos del SARS-CoV-2 con un patrón dependiente de la dosis. Es importante destacar que la proporción de IgG2a / IgG1 en el suero de ratones vacunados mostró una respuesta sesgada Th1 / Th2. También encontramos que los anticuerpos secretados podrían neutralizar las variantes del SARS-CoV-2 delta (linaje B.1.617) y alfa (linaje B.1.1.7). Los esplenocitos reestimulados de ratones vacunados mostraron una alta secreción de IFN-γ, IL-6 y TNF-α. Los autores piensan que aunque el estudio preclínico confirmó la eficacia de los ARN DE saS contra el SARS-CoV-2, la eficacia y seguridad reales de la vacuna oral deben evaluarse en ensayos clínicos.

  52. Rápido desarrollo de la vacuna contra la COVID-19  (ADE y VARED) El desarrollo de vacunas generalmente se mide en décadas, por lo que tener acceso a vacunas aprobadas disponibles para su distribución a gran escala antes de finales de 2020 o incluso 2021 no tendría precedentes. Sin embargo, las nuevas plataformas de fabricación, el diseño de antígenos basado en la estructura, la biología computacional, la ingeniería de proteínas y la síntesis de genes han proporcionado las herramientas para fabricar vacunas con velocidad y precisión. Las vacunas antivirales se pueden clasificar en dos grandes categorías. Las vacunas basadas en genes entregan secuencias de genes que codifican antígenos proteicos que son producidos por las células huésped. Estos incluyen vacunas de virus vivos, vectores de vacunas recombinantes o vacunas de ácido nucleico. Las vacunas basadas en proteínas incluyen virus inactivados completos, proteínas o subdominios virales individuales, o proteínas virales ensambladas como partículas, todas las cuales se fabrican in vitro. Los vectores de vacunas recombinantes y las vacunas de ácido nucleico son los más adecuados para la velocidad porque se pueden adaptar más fácilmente a las tecnologías de fabricación de plataformas en las que las cadenas de suministro ascendentes y los procesos posteriores son los mismos para cada producto. La precisión se logra conociendo la estructura atómica del antígeno de la vacuna y preservando los epítopos a los que se dirige la vacuna.

  53. El papel de la IgA en covid-19 Falta un estudio sistemático sobre la producción de IgA en pacientes con COVID-19. Las pruebas serológicas informadas se centran en IgM, IgG e inmunoglobulinas totales, aunque la IgA está desempeñando un papel importante en la inmunidad de la mucosa. De hecho, es la inmunoglobulina más importante para combatir el patógeno infeccioso en el sistema respiratorio y el sistema digestivo en el punto de entrada del patógeno. Como barrera inmunitaria, la IgA secretora puede neutralizar el SARS-CoV2 antes de que alcancen y se unan a las células epiteliales (Fig. 1). Por lo tanto, la cantidad de IgA específica de RBD en la mucosa respiratoria puede servir como un indicador de la respuesta inmune del huésped. Las pruebas serológicas informadas se centran en IgM, IgG e inmunoglobulinas totales, aunque la IgA está desempeñando un papel importante en la inmunidad de la mucosa, no se tiene en cuenta como indicador de enfermedad.

  54. IgA anti-SARS-Cov-2 en el escenario actual de la prueba rápida de IgM e IgG: una nueva alternativa para el diagnóstico de COVID-19 Actualmente, nos enfrentamos al SARS-CoV-2; el estándar de oro para el diagnóstico de COVID-19 es a través del análisis de ácido nucleico, es decir, la demostración del ARN del SARS-CoV-2 en muestras respiratorias. Dentro del aporte de las pruebas de laboratorio se encuentran las pruebas serológicas, que siguen siendo parte integral de la respuesta general y pueden complementar el diagnóstico basado en la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR), al confirmar la respuesta de anticuerpos durante la etapa temprana de la infección [ 1]. El esquema tradicional de detección de IgM e IgG específicas para el SARS-CoV-2 permite clasificar el estado temporal de la infección; aunque la dinámica de la respuesta inmune en COVID-19 no se comprende completamente, típicamente los anticuerpos IgM son producidos por las células inmunes del huésped durante las primeras etapas de una infección viral [ 2 ]. Sin embargo, se ha prestado mucha menos atención a las respuestas de IgA mucosas y sistémicas que pueden desempeñar un papel fundamental en la patogenia de la enfermedad.

  55. Las IgA N y O- glicanos secretores proporcionan un vínculo entre los sistemas inmunitarios innato y adaptativo La IgA secretora (SIgA) es un complejo de múltiples polipéptidos que consta de un componente secretor (SC) unido covalentemente a la IgA dimérica que contiene una cadena de unión (J). Presentamos el análisis de los glucanos N y O en los péptidos individuales de este complejo. Basándonos en estos datos, hemos construido un modelo molecular de SIgA1 con todos sus glicanos, en el que los brazos Fab forman una forma de T y el SC se envuelve alrededor de las cadenas pesadas. Las regiones de O -glicano en las cadenas pesadas (H) y el SC N-glicanos tienen epítopos de glucanos de unión a adhesina que incluyen β1-4 y β1-3 unidos a galactosa a GlcNAc, α1-3 y α1-4 unidos a fucosa a GlcNAc y α1-2 a galactosa, y α2-3 y α2-6- ácidos siálicos enlazados. Estos epítopos de glucanos proporcionan a SIgA más sitios de unión a bacterias además de los cuatro sitios de unión a Fab, lo que permite que SIgA participe tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. También mostramos que los N -glicanos en las cadenas H de SIgA1 y SIgA2 presentan residuos terminales de GlcNAc y manosa que normalmente están enmascarados por SC, pero que pueden ser desenmascarados y reconocidos por lectina de unión a manosa, al interrumpir la cadena SC-H interacciones no covalentes.

  56. Respuestas de IgG e IgA humanas a las vacunas de ARNm de COVID-19 Las IgG e IgA específicas del antígeno de pico del SARS-CoV-2 provocadas por la infección median la neutralización viral y son probablemente un componente importante de la inmunidad natural; sin embargo, existe información limitada sobre las respuestas inducidas por la vacuna. Se midieron en serie IgG e IgA inducidas por la vacuna de ARNm de COVID-19 en suero, hasta 145 días después de la vacunación en 4 sujetos. Los niveles de IgG específicos de antígeno de pico aumentaron exponencialmente y se estabilizaron 21 días después de la dosis inicial de vacuna. Después de la segunda dosis de vacuna, los niveles de IgG aumentaron aún más, alcanzando un máximo aproximadamente de 7 a 10 días después, y permanecieron elevados (promedio del 58% de los niveles máximos) durante el período adicional de seguimiento> 100 días. La vacunación de ARNm de COVID-19 provocó IgA específica de antígeno de pico con cinética de inducción y tiempo hasta niveles máximos similares, pero una disminución más rápida de los niveles séricos después de 1Primera y segunda dosis de la vacuna (<18% de los niveles máximos dentro de los 100 días posteriores a la segunda inyección). Los datos demuestran que las vacunas de ARNm de COVID-19 inducen eficazmente IgG e IgA específicas de antígenos de pico y destacan marcadas diferencias en su persistencia en suero

  57.  La IgA domina la respuesta temprana de anticuerpos neutralizantes al SARS-CoV-2 Las respuestas inmunes humorales juegan un papel crítico en la protección de los individuos contra la infección por SARS-CoV-2, particularmente a través de la actividad de los anticuerpos neutralizantes. Sterlin y col.. midieron las respuestas inmunes humorales en el suero, la saliva y el líquido de lavado bronco alveolar de pacientes infectados con SARS-CoV-2 que experimentaron una variedad de gravedad de la enfermedad COVID-19. Los anticuerpos IgA dominaron la respuesta inicial de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 en comparación con las concentraciones de IgG e IgM en estos fluidos y se relacionaron con la expansión de plasma blastos de IgA con características de búsqueda de mucosa. Las concentraciones séricas de IgA alcanzaron su punto máximo 3 semanas después del inicio de los síntomas, pero persistieron durante varias semanas más en la saliva, y la IgA sérica fue más potente que la IgG para neutralizar el SARS-CoV-2. Estos hallazgos destacan el papel potencial de la IgA durante la infección temprana por SARS-CoV-2.

  58. Vasculitis IgA relacionada con COVID-19 . Los resultados de las pruebas de laboratorio fueron notables para los altos niveles de dímero d y marcadores de inflamación, lo que sugiere un estado de hipercoagulabilidad, que es uno de los notables características del COVID-19. Un segundo hallazgo notable fueron los altos niveles de IgA en el suero, con positividad débil y transitoria solo para IgA en las pruebas serológicos de COVID-19. Como se informó anteriormente (3), la IgA anti-SARS-CoV-2 es la primera inmunoglobulina detectable después de la infección por COVID-19. Existe cierta evidencia de que otras enfermedades relacionadas con IgA están asociadas con COVID-19. 

  59. Vacunación contra la COVID-19 y dinámica de anticuerpos IgG e IgA en trabajadores sanitarios Dado el brote actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y el desarrollo e implementación de la vacunación masiva, los datos se están obteniendo mediante el análisis de las campañas de vacunación. En el presente estudio, 69 trabajadores de la salud que estuvieron expuestos a pacientes con síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 fueron monitoreados para niveles específicos de inmunoglobulina (Ig)G e IgA en diferentes períodos de tiempo. Antes de la vacunación, después de la primera ronda de vacunación a los 21 días (cuando se administró la segunda dosis de la vacuna) y 24 días después de la segunda ronda de vacunación, con una vacuna basada en ARNm. Los niveles basales de IgG e IgA en sujetos previamente infectados y sujetos no infectados difirieron notablemente. La vacunación aumentó los niveles de IgG e IgA después de la primera dosis en la mayoría de los sujetos de ambos grupos, cuyos niveles aumentaron aún más después de la segunda ronda de vacunación. Las asociaciones entre los niveles de IgG e IgA después de la primera y segunda ronda de vacunación demostraron que en todo el grupo de vacunación, independientemente de la exposición previa al agente infeccioso, el incremento y los niveles de IgG e IgA fueron similares. Por lo tanto, los niveles en el momento de la vacunación fueron estadísticamente similares independientemente de la línea de base inicial antes de la vacunación. En el presente estudio, la seroconversión se logró en todos los sujetos después de la segunda ronda de vacunación, con niveles de anticuerpos similares.

  60. Exaptación* de sincitina retroviral para el desarrollo de placenta sincitializada, su homología limitada con la proteína espiga del SARS-CoV-2 y argumentos en contra de una narrativa perturbadora en el contexto de la vacunación contra COVID-19 En biología, se conoce como exaptación a aquella estructura de un organismo que evoluciona originalmente como un rasgo que provee adaptación a unas determinadas condiciones, y una vez que ya está consolidado (generalmente, varios millones de años después) comienza a ser utilizado y perfeccionado en post de una nueva finalidad, en ocasiones no relacionada en absoluto con su «propósito» original. El concepto fue usado por primera vez en el artículo Exaptation - a missing term in the science of form- de Stephen Jay Gould y Elisabeth Vrba, donde se trataba de explicar el origen de adaptaciones sumamente complejas a partir de estructuras sencillas, sin caer del todo en la idea de la pre-adaptación.

  61. Respuesta Inmunologica y humoral, post COVID 19 En este número de E Bio Medicine, Alexander Wunder Wood y sus colegas, informaron títulos de neutralización, niveles de IgG e IgA, al inicio y 6 meses después de COVID-19 en una cohorte de 48 individuos. Los participantes tenían 18 años o más, diagnosticados entre marzo y julio de 2020 con COVID-19 leve, confirmado mediante evaluación PCR en todos los casos excepto 3, que fueron evaluados por serología. Los hallazgos se compararon con 41 controles sanos [1]. Este manuscrito contribuye a añadir un azulejo faltante al mosaico. El primer mensaje clave del manuscrito es que todos los sujetos demostraron actividad neutralizante al inicio del estudio, así como 6 meses después del inicio de los síntomas [1]. El segundo mensaje clave es que los títulos neutralizantes fueron persistentes pero considerablemente más bajos a los 6 meses, con tal tendencia principalmente debido a la mayor diferencia en los títulos detectados. en los pacientes examinados al mes siguiente del inicio de los síntomas. Hubo una ausencia de diferencias significativas entre las muestras basales extraídas en el segundo o tercer mes y la prueba correspondiente de 6 meses. Los títulos de neutralización más bajos en muestras recogidas entre 2 y 3 meses después del inicio de los síntomas sugieren que el pico ocurre al mes [1]. La cinética entre el valor basal y los puntos de tiempo de seis meses mostró un patrón decreciente (44% de los pacientes), sin cambios (50%) o creciente (6%) de los anticuerpos neutralizantes.

  62. Funciones in vitro e in vivo de los anticuerpos potenciadores y neutralizantes de la infección por SARS-CoV-2 Un problema de seguridad para el uso clínico de anticuerpos es la mejora dependiente de anticuerpos (ADE) de la infección. Se ha notificado ADE in vitro para la vacunación contra el virus sincitial respiratorio, la vacunación contra el virus del dengue o la infección por el virus del dengue (Arvin et al., 2020). La ADE a menudo está mediada por receptores Fc para inmunoglobulina G (IgG) (FcγRs), receptores del complemento (CRs), o ambos, y se observa con mayor frecuencia en monocitos/macrófagos y células B (Iwasaki y Yang, 2020; Ubol y Halstead, 2010). Los estudios in vitro han demostrado que la ADE mediada por FcγR de la infección por SARS-CoV de células ACE2 negativas (Jaume et al., 2011; Kam et al., 2007; Wan et al., 2020; Wang et al., 2014; Yilla et al., 2005; Yip et al., 2014, 2016). Investigaciones adicionales han demostrado que la mejora de la infección independiente de FcγR del SARS-CoV en las células Vero y ha aislado un Ab que puede haber mejorado la carga viral pulmonar y la patología in vivo. ( Wang et al., 2016). Se desconoce la capacidad del SARS-CoV-2 S Abs para mediar en la mejora de la infección in vivo, pero es una preocupación teórica para el desarrollo de vacunas contra la COVID-19 (Arvin et al., 2020; Bournazos et al., 2020; Haynes et al., 2020; Iwasaki y Yang, 2020). Aquí, identificamos potentes RBD y NTD Abs neutralizantes in vitro,así como RBD y NTD Abs que mejoran la infección de individuos infectados con SARS-CoV o SARS-CoV-2. La microscopía electrónica de tinción negativa (NSEM) y la microscopía crioeónica (crio-EM) revelaron patrones de unión distintos y los epítopos precisos de Abs que mejoran y neutralizan la infección. Los estudios in vitro demostraron que los abs rbd es seleccionados mediaron por la mejora de la infección dependiente de FcγR, mientras que los abs NTD indujeron una mejora de la infección independiente de FcγR. Sin embargo, utilizando modelos de monos y ratones de infección por SARS-CoV-2, ninguno de los Abs que mejoran la infección in vitro mejoró la replicación del virus SARS-CoV-2 o el virus infeccioso en el pulmón in vivo. RBD y el NTD Abs que mejoran la infección in vitro controlaron el virus in vivo y rara vez se asociaron con una patología pulmonar mejorada.

  63. Papel de la mejora dependiente de anticuerpos (ADE) en la virulencia del SARS-CoV-2 La reciente pandemia de la enfermedad por coronavirus-2019 (COVID-19) ha sido un problema mundial. COVID-19 causado por el Coronavirus-2 del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV-2), un nuevo miembro del coronavirus a pesar de que comparte similitudes con el SARS-CoV, su patología, inmunología y otros aspectos de la enfermedad son poco conocidos. Del mismo modo, hay varias especulaciones que giran en torno a la fuente del virus, su huésped intermedio, los eventos de contagio y los vínculos zoonóticos.1 Actualmente, no hay medicamentos antivirales y vacunas para prevenir y controlar covid-19 y, por lo tanto, se está utilizando terapia de apoyo para tratar a los pacientes. El confinamiento total se ha seguido en varios países para controlar la rápida propagación del SARS-CoV-2. Se recomienda el distanciamiento social y una buena higiene personal para evitar una mayor propagación del SARS-CoV2 en la comunidad. Los síntomas de COVID-19 van desde fiebre, tos, estornudos, disnea, dolor de cabeza, mialgia, pérdida del gusto y pérdida del sentido del olfato. Los casos asintomáticos son más altos, por lo que controlar la propagación del virus se convierte en un problema importante.1,2 Las tasas de morbilidad y mortalidad aumentan día a día en todo el mundo, lo que justifica un desarrollo temprano de vacunas e inmunoterapias para proteger a los humanos de esta terrible enfermedad. En la situación actual, la terapia con plasma parece ser una opción prometedora para el tratamiento de pacientes enfermos. El plasma de pacientes convalecientes posee un título más alto de anticuerpos que se pueden usar como tratamiento profiláctico o terapéutico para COVID-19. Pocos informes muestran resultados prometedores sobre el uso de la terapia con plasma para tratar a los pacientes con COVID-19, pero recomiendan su uso en la etapa temprana de la infección, ya que el tratamiento en etapa final puede no prevenir la mortalidad.3,4 El uso de la terapia de plasma en pacientes en una etapa temprana no solo previene la infección, sino que también previene la disección viral.4 Teniendo en cuenta la utilidad de la terapia con plasma y que hay más de 10.00.000 pacientes recuperados en todo el mundo que podrían servir como donantes de plasma, existe la posibilidad de reducir esta enfermedad empleando esta terapia

  64. RESPUESTA INMUNOLOGICA HUMORAL POST COVID 19 Niniveles de IgG e IgA, al inicio y 6 meses después de COVID-19 en una cohorte de 48 individuos. El primer mensaje clave del manuscrito es que todos los sujetos demostraron actividad neutralizante al inicio del estudio, así como 6 meses después del inicio de los síntomas [1]. El segundo mensaje clave es que los títulos neutralizantes fueron persistentes pero considerablemente más bajos a los 6 meses, con tal tendencia principalmente debido a la mayor diferencia en los títulos detectados. en los pacientes examinados al mes siguiente del inicio de los síntomas. Hubo una ausencia de diferencias significativas entre las muestras basales extraídas en el segundo o tercer mes y la prueba correspondiente de 6 meses. Los títulos de neutralización más bajos en muestras recogidas entre 2 y 3 meses después del inicio de los síntomas sugieren que el pico ocurre al mes [1]. La cinética entre el valor basal y los puntos de tiempo de seis meses mostró un patrón decreciente (44% de los pacientes), sin cambios (50%) o creciente (6%) de los anticuerpos neutralizante. El patrón creciente de anticuerpos neutralizantes en 3 pacientes probablemente se debió a una reexposición [1] , el 88% de los pacientes tenían niveles detectables de IgG al inicio y el 79% a los 6 meses, mientras que el 83% tenía niveles detectable IgA al inicio y 75% a los 6 meses. Las diferencias entre cada línea de base y los pares de muestras de 6 meses se detectaron solo para las cantidades de IgA, con, nuevamente, la mayor disminución ocurrió en pacientes con la línea de base más temprana mediciones, capaces de detectar el spike. La disminución longitudinal de IgA se asoció con el cambio de los títulos neutralizantes. De hecho, se espera que las IgA disminuyan después de que se detenga el desprendimiento viral (por vías respiratorias, hisopado negativo) [1,2]. La detección de anticuerpos neutralizantes IgG per se a los 6 meses es algo esperado, al menos en pacientes con respuesta sostenida al inicio, ya que la vida media de anticuerpos es de aproximadamente 6 meses [24]. Lo que es de suma importancia será detectar su persistencia, más allá de los 6 meses [3,4]. Además, el título mínimo de protección contra el SARS-CoV-2 aún no se ha determinado, como en otras infecciones virales [26].

  65. Respuestas convergentes de anticuerpos a la proteína espiga del SARS-CoV-2 en individuos convalecientes y vacunado  En los últimos años, se han identificado clonotipos públicos de células B en los repertorios de anticuerpos humanos formados en respuesta a diversos virus, incluido el Ébola (Cohen-Dvashi et al., 2020; Davis et al., 2019; Ehrhardt et al., 2019), influenza (Joyce et al., 2016; Pappas et al., 2014; Zost et al., 2021; Sui et al., 2009; Wheatley et al., 2015), virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1) (Setliff et al., 2018; Williams et al., 2015; Wu et al., 2011; Zhou et al., 2015), hepatitis C (Bailey et al., 2017; Giang et al., 2012), SARS-CoV-2 ( Dong et al., 2021; Nielsen et al., 2020; Yuan et al., 2020a), virus sincitial respiratorio (Mukhamedova et al., 2021), y en individuos sanos (Briney et al., 2019; Soto et al., 2019). Estos estudios revelan una convergencia de la selección de células B que resulta en clones de células B circulantes con genes receptores de antígenos genéticamente similares en múltiples individuos. La selección de clonotipos públicos de células B a menudo tiene una base estructural mediada por el reconocimiento de baja afinidad de antígenos de superficie del virus por receptores de células B naïve no codificados en la línea germinal que están preconfigurados para la unión y la activación celular. Los clonotipos públicos son de gran interés, porque la comprensión de los epítopos virales que comúnmente inducen anticuerpos en humanos tiene implicaciones para predecir las respuestas más comunes a las vacunas en grandes poblaciones. Varios esfuerzos han caracterizado los clonotipos públicos en la respuesta al SARSCoV-2, y la mayoría de los trabajos se han centrado en neutralizar los clonotipos públicos (Dong et al., 2021; Robbiani et al., 2020; Tan et al., 2021; Yuan et al., 2020a) que se dirigen a los dominios RBD y NTD de la proteína S1. Sin embargo, es menos claro si los clonotipos públicos se dirigen a otros sitios en el trímero S, como el dominio S2. Los epítopos en el dominio S2 pueden ser de interés, porque estos sitios pueden estar más conservados que los de RBD en diferentes cepas de coronavirus como resultado de restricciones funcionales asociadas con el mecanismo de fusión viral. En este estudio, identificamos 37 clonotipos públicos totales, 27 de los cuales se comparten entre individuos vacunados y convalecientes. Encontramos que los clonotipos compartidos comprenden una proporción sustancial de la respuesta de las células B humanas provocadas al trímero S. También comparamos la respuesta después de la infección o la vacunación con ARNm para investigar la base genética de la eficacia de las vacunas de ARNm en la población. Estos datos muestran que muchos clonotipos se comparten entre individuos convalecientes y vacunados.

  66. Desequilibrio de células T CD4 + reguladoras y citotóxicas SARSCoV-2- T reactivas en COVID-19  La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está causando una mortalidad, morbilidad y trastornos sociales sustanciales ( Tay et al., 2020 ; Vabret et al., 2020 ), y las vacunas y terapias eficaces pueden tardar varios meses o años en estar disponibles. Un número sustancial de pacientes se enferma potencialmente mortal y los mecanismos responsables de causar el síndrome de dificultad respiratoria aguda grave (SARS) en COVID-19 no se comprenden bien. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de comprender los actores clave que impulsan las respuestas inmunitarias protectoras y patógenas en COVID-19 ( Vabret et al., 2020 ). Este conocimiento puede ayudar a diseñar mejores terapias y vacunas para hacer frente a la pandemia actual. CD4 +Las células T son orquestadores clave de las respuestas inmunitarias antivirales, ya sea mejorando las funciones efectoras de otros tipos de células inmunitarias como las células T citotóxicas CD8 + , las células NK y las células B o mediante la destrucción directa de las células infectadas ( Sallusto, 2016 ). Estudios recientes en pacientes con COVID-19 han verificado la presencia de células T CD4 + que son reactivas al SARS-CoV-2 ( Braun et al., 2020 ; Thieme et al., 2020 ; Grifoni et al., 2020 ). Sin embargo, la naturaleza y los tipos de CD4 +Los subconjuntos de células T que responden al SARS-CoV-2 y los roles que estos subconjuntos juegan en la conducción de respuestas inmunes protectoras o patógenas siguen siendo difíciles de alcanzar. Aquí, hemos analizado transcriptomas unicelulares de células T CD4 + reactivas al virus para determinar asociaciones con la gravedad de la enfermedad COVID-19 y comparar las propiedades moleculares de las células T CD4 + reactivas al SARS-CoV-2 con otros virus respiratorios comunes. - Células T CD4 + reactivas de sujetos de control sanos.

  67. Diferenciación de células T de memoria y efectoras: implicaciones para el desarrollo de vacunas Trabajos recientes muestran que después de la estimulación con antígeno, las células T CD4 + y CD8 + se embarcan en un programa de proliferación que está estrechamente relacionado con la adquisición de funciones efectoras y conduce finalmente a la formación de células de memoria. Aquí, discutimos las señales requeridas para el compromiso con este programa de desarrollo y los factores que pueden influir en su progresión. Se discuten los modelos de las vías de diferenciación de las células T efectoras y de memoria, y destacamos las implicaciones de este nuevo conocimiento para la optimización de las estrategias de las vacunas.

  68. El papel de los monocitos y macrófagos en las enfermedades autoinmunes: una revisión completa Los monocitos (Mo) y los macrófagos (Mϕ) poseen amplias capacidades inmunomoduladoras, inflamatorias y reparadoras de tejidos y participan activamente en el desarrollo de muchas enfermedades autoinmunes ( 1 ). Estas células pueden secretar una amplia gama de citocinas y quimiocinas, que estimulan y reclutan células inmunes adicionales al tejido enfermo ( 2 ). En muchas enfermedades autoinmunes, la presencia de autoanticuerpos y células B y T autorreactivas indica que el sistema inmunológico adaptativo es crítico para la patogénesis, pero esto no puede explicar completamente el desarrollo de enfermedades autoinmunes, y la respuesta inmune innata puede jugar un papel necesario e insustituible como bien ( 1 , 3 ). De hecho, la infiltración de Mo o Mϕ se observa generalmente en muchas enfermedades autoinmunes (4 - 13 ). Además, un cambio en el recuento o la frecuencia de Mo / Mϕ es un sello distintivo de varias enfermedades autoinmunes, es decir, esclerosis sistémica (SSc), artritis reumatoide (AR), colangitis biliar primaria (CBP), síndrome de Sjögren (SS) y enfermedad intestinal (EII) ( 4 , 5 , 10 , 14 - 17). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la frecuencia y el recuento de Mo / Mϕ en la sangre periférica o los tejidos afectados pueden verse afectados por varios factores, incluidos al menos los regímenes de sangrado (por ejemplo, el tiempo de sangrado) y el estado de los pacientes (tratamiento médico, ingesta de alimentos, edad, sexo, etc.). Por lo tanto, la frecuencia y el recuento de Mo / Mϕ y su correlación con el estadio de la enfermedad suelen ser controvertidos en diferentes estudios.

  69. Memoria inmunológica para SARS-CoV-2 evaluada hasta 8 meses después de la infección. La memoria inmunológica es la base para una inmunidad protectora duradera después de infecciones o vacunas. La duración de la memoria inmunológica después de la infección grave por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo (SARS-CoV-2) y covid-19 no está clara. La memoria inmunológica puede consistir en células B de memoria, anticuerpos, memoria CD4+ células T, y/o memoria CD8+ células T. El conocimiento de la cinética y las interrelaciones entre esos cuatro tipos de memoria en los seres humanos es limitado. Entender la memoria inmune al SARS-CoV-2 tiene implicaciones para entender la inmunidad protectora contra el COVID-19 y evaluar el curso futuro probable de la pandemia COVID-19

  70. Vacunas Covid-19 basadas en ADN de vector adenoviral y ARNm de SARS-CoV-2: posible integración en el genoma humano: ¿se expresan los genes adenovirales en vacunas basadas en vectores? Esta breve revisión se presentó aquí para facilitar una discusión independiente y más equilibrada sobre los riesgos potenciales debido a la presencia de ADN de vector de adenovirus (AstraZeneca, Johnson & Johnson, Sputnik V y otros) o ARN de SARSCoV-2 (BioNTech/Pfizer, Moderna) en vacunas que supuestamente protegen contra el Covid-19. Por supuesto, las inyecciones de vacunas basadas en vectores en el humanos un asunto diferente a los eventos aleatorios raros que conducen a eventos de recombinación entre ADN extraño y humano en sistemas experimentales como se describe anteriormente. Además, ni el tipo ni la frecuencia de las consecuencias de los raros eventos de integración de vectores pueden evaluarse de manera realista en la actualidad. Los resultados publicados recientemente sobre los beneficios de la protección frente al Covid-19 que ofrecen las vacunas de BioNTech/Pfizer están animando a Dagan et al. 2021]. Por supuesto, el jurado aún está deliberando sobre si alguna de las vacunas protegerá contra las nuevas variantes más peligrosas del SARSCoV-2 del Reino Unido, Sudáfrica, Brasil y variantes desconocidas que podrían surgir en el futuro dado los niveles mal controlados de replicación viral en todo el mundo. Por último, ignoramos la protección de la vacuna contra el desarrollo de síntomas prolongados y tardíos de Covid-19.

  71. Inmunogenicidad de una dosis única de BNT162b2, ChAdOx1 nCoV19 o CoronaVac contra variantes delta y omicron del SARS-CoV-2 entre adultos previamente infectados: un ensayo aleatorizado  Nuestros resultados sugirieron que entre los individuos que estaban previamente infectados con SARSCoV-2 (cepa ancestral, con mutación D614G y cepa alfa), una dosis única de BNT162b2 o ChAdOx1, pero no CoronaVac, puede proporcionar una protección similar contra las variantes delta y ómicron que las personas vacunadas con tres dosis de vacunas COVID-19. Estos hallazgos son particularmente relevantes para los países donde ha habido un acceso limitado a vacunas como BNT162b2 y ChAdOx1 pero tienen un alto nivel de inmunidad natural. al SARS-CoV-2. Las limitaciones del estudio incluyen el pequeño tamaño de la muestra y la generalización de nuestros hallazgos a otras vacunas COVID-19 y la infección previa con otras variantes del SARS-CoV2.

  72. Vacunas contra el COVID-19 basadas en ARNm del vector adenoviral y del SARS-CoV-2: posible integración en el genoma humano: ¿se expresan los genes adenovirales en vacunas basadas en vectores? La información presentada en esta revisión ayudará a los futuros vacunados a sopesar una evaluación de riesgo versus beneficio, a saber, los eventos de integración del vector de adenovirus o del ADN de transcripción inversa del ARN del SARS-CoV-2 a baja frecuencia versus la eficacia y protección de la vacuna, con suerte, alta. Además, dado que la infección por SARS-CoV-2 por sí sola puede asociarse con la integración de transcripciones inversas del ARN viral [Zhang et al, 2020], esta serie de eventos podría volverse ineludible en cualquier infección por SARS-CoV-2. Por último, la medida en que los productos genéticos adenovirales podrían coexpresarse con la glicoproteína espiga del SARS-CoV-2 tras la inyección de la vacuna vectorial en los músculos deltoides humanos sigue sin investigarse

  73. ¿Se necesita urgentemente la cuarta dosis de la vacuna contra la COVID- 19? Revelación de un estudio de cohorte prospectivo  En este Journal, el informe de Liu y sus colaboradores evaluó la persistencia de la inmunogenicidad de siete vacunas COVID-19, sin incluir la vacuna CoronaVac, a los tres meses después refuerzos de la tercera dosis, mostrando que las tasas de descomposición de la respuesta humoral varían entre las vacunas.

  74. Inmunosupresión innata por ARNm del SARS-CoV-2 y Vacunas  Las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2 se llevaron al mercado en respuesta a las crisis de salud pública ampliamente percibidas de Covid-19. La utilización de vacunas de ARNm en el contexto de las enfermedades infecciosas no tenía precedentes, pero los tiempos desesperados parecían requerir desesperación. Las vacunas de ARNm utilizan proteínas espigas codificantes de ARNm modificadas genéticamente. Estas alteraciones ocultan el ARNm de las defensas celulares, promueven una vida media biológica más larga para las proteínas y provocan una mayor producción general de proteínas espiga. Tanto la evidencia experimental como la observacional revelan una respuesta inmune muy diferente a las vacunas en comparación con la respuesta a la infección por SARS-CoV-2. Como mostraremos, las modificaciones genéticas introducidas por la vacuna son probablemente la fuente. de estas respuestas diferenciales. En este trabajo, presentamos la evidencia de que la vacunación, a diferencia de la infección natural, induce un profundo deterioro en la señalización del interferón tipo I, que tiene diversas consecuencias adversas para la salud humana. Te explicamos el mecanismo por el cual las células inmunes liberan en la circulación grandes cantidades de exosomas que contienen proteína espiga junto con microARN críticos que inducen una respuesta de señalización en las células receptoras en sitios distantes. También identificamos posibles perturbaciones profundas en el control regulatorio de la síntesis de proteínas y la vigilancia del cáncer. Se ha demostrado que estas alteraciones tienen un vínculo causal potencialmente directo con la enfermedad neurodegenerativa, la miocarditis, la trombocitopenia inmune, la parálisis de Bell, la enfermedad hepática, la alteración de la inmunidad adaptativa, aumento de la tumorigénesis y daño al ADN. Mostramos evidencia de informes de eventos adversos en la base de datos VAERS que apoya nuestra hipótesis. Creemos que una evaluación integral de riesgo/beneficio de las vacunas 2 de ARNm las excluye como contribuyentes positivos a salud pública, incluso en el contexto de la pandemia de Covid-19.

  75. La proteína nucleocápside del SARS – CoV-2: un objetivo para el desarrollo de vacunas La proteína SARS-CoV-2 S se está utilizando como el principal antígeno diana en el desarrollo de vacunas ( 8 , 9 ). Sin embargo, los complejos detalles moleculares de la entrada viral pueden conducir a complicaciones con la respuesta a la vacuna, similares a las observadas con los esfuerzos de la vacuna con la proteína Env del VIH tipo 1 (VIH-1) ( 10 ). El gen SARS-CoV-2 S tiene un 76% de similitud de aminoácidos con el gen SARS-CoV S ( 11 ), y se desarrollaron mutaciones no sinónimas en la proteína S a medida que avanzaba la epidemia de SARS-CoV ( 12 , 13 ). Por el contrario, el gen N está más conservado y estable, con un 90% de homología de aminoácidos y menos mutaciones a lo largo del tiempo ( 2 , 3 , 11 , 14- 16 ). Las proteínas N de muchos coronavirus son altamente inmunogénicas y se expresan abundantemente durante la infección ( 17 ). Se han detectado altos niveles de anticuerpos IgG contra N en sueros de pacientes con SARS ( 18 ), y la proteína N es un antígeno representativo de la respuesta de las células T en un entorno de vacuna, que induce la proliferación de células T específicas del SARS y la actividad citotóxica ( 19 , 20 ). Ya hemos demostrado que la región media o C-terminal de la proteína N del SARS-CoV es importante para provocar anticuerpos contra el SARS-CoV durante la respuesta inmune ( 21 - 23 ). Además, nuevos informes han demostrado que la estructura cristalina de la proteína de la nucleocápsida del SARS-CoV-2 es similar a las de las proteínas N del coronavirus descritas anteriormente, pero sus características de potencial electrostático de superficie son distintas ( 7 ). Sheikh y col. estudiaron los factores que influyen en las variaciones del gen N entre 13 coronavirus y cómo estos afectan las relaciones virus-huésped, informando un alto% de AT y un bajo% de GC en el contenido de nucleótidos del coronavirus del SARS ( 24 ). En este número, Cong et al. ( 17) utilizó un modelo del virus de la hepatitis de ratón (MHV) para demostrar que la proteína nucleocápsida (N) viral contribuye a formar ribonucleoproteínas helicoidales durante el empaquetamiento del genoma del ARN, regulando la síntesis del ARN viral durante la replicación y transcripción y modulando el metabolismo en sujetos infectados. Este estudio complementa otros que han demostrado que N tiene múltiples funciones ( 25). Es cada vez más evidente cuán crítica es esta proteína para múltiples pasos del ciclo de vida viral. Estos informes ofrecen conocimientos importantes y oportunos sobre la proteína N del SARSCoV-2, un objetivo de la vacuna que tiene algunas ventajas distintas sobre otros posibles antígenos del SARS-CoV-2. Debido a la conservación de la secuencia de la proteína N, el conocimiento cada vez mayor de su genética y bioquímica, y su fuerte inmunogenicidad, la proteína N del SARS-CoV-2 debe considerarse como una vacuna candidata para el SARS-CoV-2

  76. Interacciones de vacunas conjugadas y vacunas coadministradas Las vacunas conjugadas juegan un papel importante en la prevención de enfermedades infecciosas como las causadas por las bacterias Haemophilus influenzae (Hi) tipo b (Hib), Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae . Las vacunas desarrolladas contra estos 3 patógenos utilizan 3 proteínas portadoras principales, mutante no tóxico de la toxina diftérica (CRM 197), toxoide diftérico (DT) y toxoide tetánico (TT). Los esquemas de inmunización pediátrica actuales incluyen la administración de varias vacunas simultáneamente, aumentando así el potencial de interferencia inmune (tanto positiva como negativamente) a los antígenos administrados. El conocimiento de las interacciones de las vacunas se deriva principalmente de los ensayos clínicos, que se revisan aquí para explorar la interferencia inmune que puede resultar de las interacciones auxiliares de células T específicas y la supresión epitópica inducida por el portador.

  77. Miocarditis y pericarditis después de la vacunación contra el COVID-19  Se han notificado casos raros de inflamación cardíaca después de la vacunación contra el SARS-CoV-2. 1-4 Se revisaron las historia clínicas de los receptores de la vacuna para identificar casos de miocarditis postvacunación o pericarditis.

  78. Vacunas COVID-19: ¿qué pasó con la medicina basada en la evidencia? El gobierno del Reino Unido decidió recientemente ampliar el intervalo entre la primera dosis de las vacunas Pfizer BioNTech y AstraZeneca COVID-19 de 3 semanas a 12 semanas para maximizar el número de personas que reciben la dosis inicial, a pesar de que los ensayos sólo proporcionan datos de eficacia de la vacuna basados en un calendario de 21 días entre dosis. Este editorial analiza si hay pruebas que respalden este cambio de política.

  79. ¿Las vacunas basadas en ARN de COVID-19 ponen en riesgo enfermedades inmunomedidas? En respuesta a "potencial reactividad cruzada antigénica entre el SARS-CoV-2 y el tejido humano con un posible vínculo con un aumento de las enfermedades autoinmunes" Leí con gran interés el artículo de Vojdani et al. [1 ], en relación con la hipótesis de un mecanismo de mimetismo molecular entre la nucleoproteína/proteína espiga del Coronavirus 2 del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS-CoV-2) y los autoantígenos. Los virus están notoriamente involucrados en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes [2 ], y los autores concluyen razonablemente que tal reactividad cruzada podría conducir al desarrollo de trastornos inmunomediados en pacientes con enfermedad por CoronaVirus-19 (COVID-19) a largo plazo. Los autores también sugieren que un escenario similar podría tener lugar después de la vacunación contra el COVID-19

  80. Seroprevalencia de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 y voluntarios sanos hasta 6 meses después del inicio de la enfermedad Un objetivo inmune principal durante las infecciones por coronavirus es la proteína Spike (S), estrechamente asociada y dirigida por las respuestas neutralizantes de anticuerpos y la inmunidad protectora, en contraste con la mayoría de las otras proteínas virales [1, 2, 3, 4]. La proteína S es responsable de la interacción del SARS-CoV-2 con las células huésped a través de la unión ACE2 [5, 6, 7]. Se puede dividir en dos regiones, S1 y S2. La región extra-viral S1 contiene dentro de su segundo dominio el dominio de unión al receptor (RBD) [8]. La secuencia RBD del SARS-CoV-2 muestra una homología limitada con los coronavirus estacionales o EMC/2012, la causa del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS). Por el contrario, el SARS-CoV-2 RBD comparte el 73% de su secuencia con el RBD del SARS [3]. La cuestión de la inmunidad duradera y protectora contra el SARS-CoV-2 es un foco de investigación actual. Mostramos que la respuesta inicial de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 plantea los tres isotipos principales en estrecha colaboración como se informó anteriormente para el SARS, así como para el SARS-CoV-2 [15, 30]. La cinética de la respuesta sigue un patrón bien conocido con niveles de anticuerpos que alcanzan su punto máximo alrededor de 3 semanas después de los síntomas y disminuyen a partir de entonces. Las respuestas tardías se caracterizan por niveles bajos o a veces indetecibles de IgM, IgA modesta, pero al menos hasta 199 días después de la reacción positiva a la PCR, principalmente una respuesta igG robusta. Entre los días 40 y 199, encontramos que el 90% de los sujetos anteriores con SARS-CoV-2-PCR positivo (198/221), los trabajadores de la salud y los posibles donantes de plasma, portadores de anticuerpos, el 75% de los cuales tenían títulos medios a altos (>300). Además, encontramos que en sujetos con IgG antiSARS-CoV-2 detectable, la actividad de neutralización estaba de acuerdo con el nivel de título de IgG determinado. Esto cons está de acuerdo con un informe reciente [16]. Esto y la fuerte correlación entre los títulos de RBD IgG y la actividad neutralizante, así como la inmunidad protectora [16, 31], sugiere que la mayoría de las personas infectadas con SARS-CoV-2 tendrán inmunidad protectora circulante durante muchos meses después de COVID-19. Además, los informes recientes de la capacidad de respuesta de las células T [32, 33, 34, 35] muestran una respuesta robusta de las células T. Dado que la respuesta al SARS-CoV-2 está en línea con las respuestas inmunes bien conocidas y detalladas estudiadas que resultan en la memoria de los linfocitos, es muy probable que la inmunidad protectora del SARSCoV-2, que reduce la gravedad de la enfermedad, dure al menos unos años.

  81. Consideraciones inmunológicas para las estrategias de la vacuna COVID-19 Para satisfacer la necesidad urgente de una vacuna, se ha propuesto un nuevo paradigma de desarrollo de vacunas pandémicas que acorta el tiempo de desarrollo de 10 - 15 años a 1 - 2 años6 . Sin embargo, sigue sin estar claro , dado que puede constituir una estrategia de vacuna COVID-19 segura e inmunológicamente eficaz, cómo definir puntos finales exitosos en las pruebas de eficacia de la vacuna y qué esperar del esfuerzo mundial de vacunación durante los próximos años. Esta revisión describe los principios inmunológicos rectores para el diseño de estrategias de vacuna COVID-19 y analiza el panorama actual de la vacuna COVID-19 y los desafíos futuros.

  82. El material de reacción cruzada 197 (CRM197) afecta al citoesqueleto de actina de las células endoteliales . CRM197, material de reacción cruzada 197, es un mutante de la toxina diftérica (DTx). CRM197 se utiliza en farmacología como proteína portadora. Recientemente se ha demostrado que CRM197 causa descomposición en los filamentos de actina. Con el fin de mostrar la localización intracelular de CRM197 y visualizar la estructura celular a través del citoesqueleto de actina, las células endoteliales fueron cultivadas y sometidas a CRM197 in vitro. Para abordar la interacción entre CRM197 y actina se realizaron estudios tanto experimentales como teóricos. La colocalización de CRM197 con filamentos de actina se determinó mediante microscopía de inmunofluorescencia. Después de la incubación de 24 horas, la pérdida del contacto célula-célula entre las células fue prominente. Se demostró que CRM197 se une a la G-actina mediante cromatografía de filtración en gel, y esta unión se confirmó mediante el análisis de Western blot de muestras eluidas obtenidas después de la cromatografía. Basado en la estructura cristalina, se generó el modelo acoplado del complejo CRM197-actina. La simulación de dinámica molecular reveló que Lys42, Cys218, Cys233 de CRM197 interactúa con Gly197, Arg62 y Ser60 de G-actina, respectivamente. La unión de CRM197 a la G-actina, la colocalización de CRM197 con filamento de actina y el reordenamiento del citoesqueleto de actina que resulta en la pérdida del contacto célula-célula muestran que la actina aparece a la vista como molécula objetivo para CRM197.

  83. COVID-19 Vacuna vigilancia informe Semana 36 Cuatro vacunas contra el coronavirus (COVID-19) ya han sido aprobadas para su uso en el Reino Unido. Se han llevado a cabo rigurosos ensayos clínicos para comprender la respuesta inmune, el perfil de seguridad y la eficacia de estas vacunas como parte del proceso regulatorio. El monitoreo continuo de las vacunas a medida que se implementan en la población es importante para garantizar continuamente que la orientación clínica y de salud pública sobre la vacunación El programa se basa en la mejor evidencia disponible. Public Health England (PHE) trabaja en estrecha colaboración con la Agencia Reguladora de Medicamentos y Salud (MHRA), NHS Englandy otros socios gubernamentales, administrativos descentralizados y académicos para monitorear el programade vacunación contra la COVID-19. Los detalles de la estrategia de vigilancia de la vacuna se establecen en la página de Public Health England COVID-19: estrategia de vigilancia de vacunas (1). Al igual que con todas las vacunas, la seguridad de las vacunas COVID19 está siendo monitoreada continuamente por la MHRA. Concluyen que, en general, los beneficios de las vacunas contra la COVID-19 superan cualquier riesgo potencial (2).

  84. La vacunación de intervalo extendido BNT162b2 mejora la generación máxima de anticuerpos en personas mayores Objetivos Evaluar la inmunogenicidad relativa de la vacunación estándar o de intervalo extendido BNT162b2. Diseño Estudio de cohorte basado en la población que compara las respuestas inmunitarias 2 semanas después de la segunda vacuna, con muestras apropiadas en el tiempo en participantes que recibieron vacunación doble estándar o de intervalo extendido

  85. Mecanismos moleculares y epidemiología del COVID-19 desde la perspectiva de un alergólogo. En diciembre de 2019, un coronavirus distinto (CoV), el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), fue identificado como la causa de un brote de síndrome respiratorio agudo severo (SARS) asociado con neumonía atípica (enfermedad por coronavirus 2019 [COVID-19]).1 , 2 Los casos índice habían visitado o trabajado en el mercado mayorista de mariscos de Huanan en Wuhan, China.1 , 2 El COVID-19 se propagó rápidamente a China continental. Posteriormente se reportaron brotes en cruceros como el Diamond Princess, donde infectó a 712 (19%) de los 3700 pasajeros y tripulantes.3 En enero de 2020, el SARS-CoV-2 se extendió a Europa,4 con la mayoría de los casos confirmados reportados de Italia, España, Alemania, Francia y el Reino Unido. En Estados Unidos, el primer caso se detectó en Washington el 19 de enero de 2020,5 y tenía una historia de viaje a Wuhan. Las secuencias del genoma del SARSCoV-2 se cargaron de todo el mundo en la Iniciativa Mundial para Compartir Todos los Datos de la Influenza.6 Los epidemiólogos del genoma realizaron un análisis de big data de la Iniciativa Global para Compartir Todos los Datos de la Influenza, y sugirieron un patrón de propagación del virus desde Wuhan a Europa, luego a los Estados Unidos y al resto del mundo.7 Determinaron que el COVID-19 se propagó de costa a costa en todo Estados Unidos.8 El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró al COVID-19 como una pandemia mundial. Hasta el 26 de junio, ha habido más de 2.422.312 casos confirmados en EE.UU. y 9.635 millones de casos en todo el mundo que han contribuido a más de 124.415 muertes en EE.UU. y 489.922 muertes en todo el mundo (Cuadro I ).3 , 9, 10, 11, 12 La OMS estima que el COVID-19 es mortal en aproximadamente el 3,4% de los casos notificados.13 El número de personas infectadas y su número de muertos asociado hacen de la pandemia de COVID-19 una de las peores pandemias de la historia reciente, y ciertamente peor que las anteriores pandemias de CoV: sars y síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)

  86. N-acetilcisteína y otros donantes de azufre como preventivo y terapia complementaria para COVID-19    La N-acetilcisteína (NAC), y otros donantes de azufre, contribuye a la reserva de sulfato inorgánico, la  molécula limitante de velocidad en la sulfatación. NAC no solo es un precursor del glutatión, sino que  también se convierte en sulfuro de hidrógeno, sulfato inorgánico, taurina, coenzima A y albúmina. Al  optimizar la disponibilidad de sulfato inorgánica y, por lo tanto, la sulfatación, se propone que se  puede prevenir la COVID-19, o al menos atenuar la mayoría de los síntomas.

  87. Informe sobre la COVID-19 y los niños basado en la evidencia científica disponible Hemos agrupado las observaciones actuales en cinco puntos, que aquí resumimos: • Gravedad de las infecciones: los niños suelen tener infecciones menos graves que los adultos, aunque en algunos casos las consecuencias pueden ser graves. Un alto porcentaje de niños infectados son asintomáticos, lo cual hace más difícil detectar sus infecciones. • Incidencia: los niños se han infectado menos que los adultos, pero esta observación podría en parte derivar de los sesgos originados por la menor gravedad de sus infecciones después de las cuales no se retienen anticuerpos, y por haber sufrido confinamientos más estrictos que los adultos. • Infectividad: no hay consenso acerca de este punto, que ha sido abordado con estudios de carga viral y estudios epidemiológicos. Algunos estudios encuentran menor carga viral en niños sintomáticos menores de 10 años que en adultos, otros no observan diferencias significativas y un estudio reciente hasta encuentra que los niños menores de 5 años podrían generar más carga viral que los adultos. 2 Estos resultados contradictorios probablemente dependen de que la carga viral cambia con el tiempo. Se observa una gran variación de carga viral entre un individuo y otro que probablemente depende del momento en que se efectúa la medición, que puede estar sesgado. Lo que determina la infectividad es el máximo de la carga viral, pero es muy difícil determinar este máximo con una sola medición.

  88. ¿Las cargas virales de SARS-CoV-2 bajas en los niños infectados se pasan por alto en la prueba de RT-PCR?  Leemos con interés el comentario [1] de nuestro artículo [2] , que analiza específicamente nuestros hallazgos de tasas de ataque igualmente altas en niños y adultos utilizando ensayos serológicos. Este comentario analiza los estudios de transmisión del SARS-CoV-2 utilizando RT-PCR de Islandia y un metanálisis de las tasas de ataque [ 3 , 4 ]. Nuestro estudio se realizó al inicio de la pandemia en Noruega en una población inmunológicamente ingenua. Por lo tanto, la familia era la principal, a menudo única, fuente de infección en los niños. Encontramos que casi el 90% de los niños tenían muestras de RT-PCR nasofaríngeas negativas, sin embargo, se seroconvirtieron 6 semanas después, lo que confirmó la infección. El comentario propone una técnica de muestreo deficiente o pruebas tardías para la baja positividad de RT-PCR observada en niños. Sin embargo, se utilizó la misma técnica de muestreo en niños y adultos, con una mediana de tiempo de prueba 6 días después del inicio de los síntomas, considerada un momento óptimo para la prueba de RT-PCR. La transmisión fuera del hogar es poco probable, ya que se cerraron escuelas y guarderías. La transmisión comunitaria fue muy baja (3,9: 100.000 infectados) durante este período. Más recientemente, dado que la variante B.1.1.7 se ha vuelto dominante en Noruega, que es más transmisible con mayores cargas de virus en las vías respiratorias [5] , los niños pequeños (<10) y los de 10 a 20 años se encuentran ahora entre los más importantes. grupos que dieron positivo en Noruega, probablemente debido a virus detectables en muestras nasofaríngeas. Nina Langeland, Rebecca Jane Cox en nombre del Grupo de Investigación Bergen COVID-19

  89. Metahemoglobinemia inexplicable en la enfermedad por coronavirus 2019: informe de un caso.  La metahemoglobinemia es una afección poco común en la que el hierro de la hemoglobina está presente en el estado férrico (Fe 3+ ), no en el estado ferroso (Fe 2+ ) de la hemoglobina normal, que hace que los glóbulos rojos no puedan liberar oxígeno a los tejidos y produce anemia funcional. y conduce a hipoxia tisular. 1 La metahemoglobinemia está presente si las concentraciones de metahemoglobina en la sangre exceden los niveles fisiológicos normales de 1% a 2%.

  90. Transmisión del virus COVID-19 por gotitas y aerosoles: una revisión crítica sobre la dicotomía no resuelta Los agentes infecciosos pueden diseminarse desde su reservorio natural a un huésped susceptible por diferentes vías. Existen varias clasificaciones reportadas en la literatura para los modos de transmisión de diferentes agentes infecciosos. Morawska (2006) ha presentado una clasificación para la transmisión del virus, que incluye la transmisión entre humanos, la transmisión aérea y otros medios de transmisión, como la infección endógena, el vehículo común y la propagación por vectores. Sin embargo, se cree que muchos virus respiratorios se transmiten a través de múltiples rutas, de las cuales las rutas de transmisión de gotas y aerosoles se vuelven primordiales, pero su importancia en la transmisión de la enfermedad sigue sin estar clara ( Morawska y Cao, 2020 ; Shiu et al., 2019) ). En general, las personas infectadas propagan partículas virales cada vez que hablan, respiran, tosen o estornudan. Se sabe que tales partículas virales están encapsuladas en globos de moco, saliva y agua, y el destino / comportamiento de los globos en el medio ambiente depende del tamaño de los globos. Los globos más grandes caen más rápido de lo que se evaporan, por lo que caen cerca en forma de gotas ( Grayson et al., 2016 ; Liu et al., 2016 ). Los globos más pequeños se evaporan más rápido en forma de aerosoles, permanecen en el aire y se alejan más que las gotas. Las partículas respiratorias a menudo se pueden distinguir como gotitas o aerosoles en función del tamaño de partícula y específicamente en términos del diámetro aerodinámico ( Hinds, 1999 ). Se podría discutir que, a diferencia de las gotas más grandes, los aerosoles pueden representar un mayor riesgo de propagación de la enfermedad COVID-19 entre muchos huéspedes susceptibles ubicados lejos del punto de origen. Sin embargo, se ha demostrado que los brotes de enfermedades virales por transmisión por aerosol no son tan graves como se podría pensar, debido a la dilución e inactivación de virus que permanecen durante períodos prolongados en el aire ( Shiu et al., 2019). No ha habido evidencia discernible sobre la carga viral infecciosa mínima para la pandemia COVID-19, pero muchos investigadores especulan que unos pocos cientos de virus SARS-CoV-2 serían suficientes para causar la enfermedad entre huéspedes susceptibles ( Beggs, 2020 ; SMC, 2020)

  91. Cambios mínimos de aire por hora (ACH) de acuerdo con los estándares de diseño actuales por tipo de edificio Los cambios minimos de aires por hora para una sala de operaciones,  con produccion de aerosoles y/o particulas. Es de un mínimo de 20 cambios de aire por hora, donde incluye 4 cambios de aire exterior. Ejemplos de produccion de aerosoles y particulas, consulta dental, traumatologia, anestesiologia, gastroenterologia y neumonologia.

  92. Características y predictores del síndrome poscovid agudo y crónico: revisión sistemática y metanálisis.  Una proporción significativa de personas experimenta síntomas persistentes y debilitantes después de una infección aguda por COVID-19. El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) ha acuñado el grupo de síntomas persistentes como síndrome post-COVID. Esto se ha subcategorizado aún más en síndrome post-COVID agudo para los síntomas que persisten tres semanas después de la infección inicial y síndrome post-COVID crónico para los síntomas que persisten más de doce semanas. El objetivo de esta revisión fue detallar la prevalencia de las características clínicas e identificar posibles predictores del síndrome poscovid agudo y crónico.

  93. Gravedad de las reinfecciones por SARSCoV-2 en comparación con las infecciones primarias   Qatar tuvo una primera ola de infecciones con el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) de marzo a junio de 2020, después de lo cual aproximadamente el 40% de la población tenía anticuerpos detectables contra el SARS-CoV-2. Posteriormente, el país tuvo dos olas consecutivas de enero a mayo de 2021, desencadenadas por la introducción de las variantes B.1.1.7 (o alfa) y B.1.351 (o beta).1 Esto creó una oportunidad epidemiológica para evaluar las reinfecciones.

  94. El SARS-CoV-2 se propaga a través de la transmisión de célula a célula  Actualmente se desconoce si el SARS-CoV-2 puede propagarse a través de los contactos célula-célula y, de ser así, los mecanismos e implicaciones subyacentes. En este trabajo, demostramos, mediante el uso de virus pseudotipados lentivirales, que la proteína espiga del SARS-CoV-2 media la transmisión viral de célula a célula, con una eficiencia superior a la del SARS-CoV. También encontramos que la fusión célula-célula contribuye a la transmisión de célula a célula, sin embargo, ACE2 no es absolutamente necesario. Si bien las variantes auténticas de preocupación (COV) B.1.1.7 (alfa) y B.1.351 (beta) difieren en la infectividad libre de células del tipo salvaje y entre sí, estos COV tienen una capacidad de transmisión de célula a célula similar y exhiben una sensibilidad diferencial a la neutralización por sueros de vacunas. Los resultados de nuestro estudio contribuirán a una mejor comprensión de la propagación y patogénesis del SARS-CoV-2.

  95. El número total y la masa de los viriones del SARS-CoV-2: Conocer el número absoluto de viriones en una infección promueve una mejor comprensión de la dinámica de la enfermedad y la respuesta del sistema inmunológico. Aquí utilizamos el mejor conocimiento actual sobre las concentraciones de viriones en individuos infectados para estimar el número total y la masa de viriones SARS-CoV-2 en una persona infectada. Aunque cada persona infectada porta un estimado de 1 a 100 mil millones de viriones durante el pico de infección, su masa total no es más de 0.1 mg. Esto curiosamente implica que todos los viriones del SARSCoV-2 actualmente en todos los huéspedes humanos tienen una masa de entre 100 gramos y 10 kilogramos. Combinando la tasa de mutación conocida y nuestra estimación del número de viriones infecciosos cuantificamos la tasa de formación de variantes genéticas.

  96. Intervenciones para mitigar el riesgo de contagio con fomites y aerosoles contaminados con virus SARS-COV-2

 

    
   

Dirección: Od. Marcelo Alberto Iruretagoyena

Wilde Provincia de Buenos Aires. Argentina

 Revisado: NOVIEMBRE 2021